全身Janus激酶结构解决

这一突破是在分子生物学家克里斯托弗·加西亚的生日。

20多年来,他的团队和世界各地的人一直在追逐一个难以捉摸的猎物——关键信号蛋白的三维结构在细胞。2021年末,他的分子的电子显微镜图片开始引起了人们的关注。12月8日,博士后Naotaka堤和研究生Glassman迦勒把他的电子邮件和一幅极为清楚的蛋白质的一个关键受体。“我正坐在一个会议,我意识到我们有它,”加西亚回忆,斯坦福大学霍华德休斯医学研究所的研究员。“我立即离开会议,跑回实验室。”

格拉斯曼,刚刚搬到波士顿的哈佛博士后,取消了他的野外旅行,计划,匆匆回到斯坦福大学。“我想完成Naotaka我所开始的工作,”他解释说。然后三个人员夜以继日的钉子完整的蛋白质的结构,称为Janus激酶,击败竞争实验室发现。“这是一个大赛马许多伟大的组之间在世界范围内,我们向终点冲刺,”加西亚说。他们冲12月26日,《华尔街日报》的手稿科学,3月10日,2022年出版。

加西亚的团队不仅逮捕的完整结构极其重要的信号分子,而且这些激酶是如何工作的机制,曾说:“生物学基本问题,约翰·奥谢,美国国立卫生研究院的免疫学家曾帮助开发的第一个药物阻止Janus激酶功能和没有参与这项新研究。因为疾病的蛋白质可能出错,结果可能会导致新的更好的防止某些癌症的药物。“这是令人惊叹的工作,”奥谢说。

凿掉

Janus激酶是通信的一个动物王国的奇才。他们把信号从细胞外和将信息传给分子里面。多年以来,科学家就已经知道故障Janus激酶可以导致疾病。一些突变损害Janus激酶会严重限制身体抵御感染的能力,导致一个条件几乎相同的“泡泡男孩疾病。“加快遗传变异和夸大了信号激酶太多,结果可以是血液肿瘤如白血病,和过敏或自身免疫性疾病。

“这是一个大赛马许多伟大的组之间在世界范围内,我们向终点冲刺。”——克里斯托弗·加西亚,斯坦福大学霍华德·休斯医学研究所的研究员。

研究人员知道部分蛋白质的形状,包括相关酶和监管区域末尾的分子,获得他们的名字Janus激酶,在双面神神话罗马。和复杂的药物筛选发现了分子抑制这些蛋白质,让医生来治疗某些癌症和疾病如风湿性关节炎。但是科学家们开发出药物不知道分子的全部结构或他们如何成为激活。所以大多数当前的阿森纳近十几个药物,加上更多的临床试验中,相对较钝的工具,阻碍健康和突变激酶。他们仍然可以治疗许多疾病,从湿疹COVID-19,还会引起一系列的副作用。

加西亚想要一个更详细的视图的蛋白质,但当他了解到当他第一次试图形象分子1995年博士后,这是一个令人畏惧的挑战。的激酶在实验室里是出了名的困难。他们不容易形成晶体,科学家需要捕捉三维结构使用x射线晶体学。因此,多年来,加西亚和其他人只能查看一次的激酶。“我们一直没有显示削弱,“他说。

在过去的几年里,部分开始下降。一个关键的进展,一个名为低温电子显微镜的方法,科学家冻结样品,然后把它们用电子显微镜。另一个选择是加西亚的团队研究老鼠Janus激酶而不是一个更不稳定的人类。他们还介绍了常见的致癌突变成鼠标激酶,进一步稳定的分子。

点燃火

加西亚的团队的工作揭示了杰纳斯激酶的结构称为JAK1和概述了它使用的步骤发送信号在细胞内。

首先,细胞膜受体蛋白螺栓,戳的内外表面细胞像一个牙签通过一个三明治。然后,一个Janus激酶受体细胞内高度,等待一个信号。接下来,被称为细胞因子分子方法细胞外,每个绑定两个受体。细胞因子就像一座桥,把两个受体更近,加西亚解释道。带来积极的杰纳斯激酶在一起,交换。就像一根火柴点燃火,激酶继电器的信号告诉基因打开或关闭。

短路结构也揭示了致癌突变这消息传递链——Janus激酶的两部分粘合在一起。导致两个活跃的区域保持开启,即使没有细胞因子外,引发无法控制的活动,会引发癌症。

加西亚希望新的结果可以帮助科学家设计出更好的药物,目标只有Janus激酶缺陷,让健康版本继续履行正常职责。工作,他说,就是一个例子,一个“在科学理想的情况,解决一个基本问题也有直接相关性疾病。”

参考:格拉斯曼CR,堤N,萨克斯顿RA, Lupardus PJ,裘德公里,加西亚KC。Janus激酶细胞因子受体的结构复杂的显示二聚的激活的基础。科学。2022年。doi:10.1126 / science.abn8933

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