“看门人”突变可以帮助抵抗癌症回来更强

70多激酶抑制剂fda批准的抗癌药物,它通过阻断kinases-enzymes在电池中添加磷酸基分子防止信号所需的化学活性和癌细胞的增长。激酶抑制剂可以非常有效,但从长远来看,一些病人经验积极的复发,更难以治疗,对原来的药物。

纽约大学的研究人员的一项新研究,本周发表在《华尔街日报》美国国家科学院院刊》上解释了为什么癌症不仅停止响应激酶抑制剂,回来更强,这一发现可以通知肿瘤学家作为一线治疗药物。

药物的一个主要原因的阻力,癌症不再响应激酶抑制剂——是基因突变的出现,特别是在一个地区激酶称为“看门人”残渣。看门人是深深植根于激酶并允许或阻止访问一个多处疏水(或研发)的口袋里。

因为激酶抑制剂的工作通过绑定到该疏水口袋,突变的看门人残渣阻止药物的访问,减少其功效。但是看门人突变还做其他的事情,根据纽约大学研究人员,可能更重要:它们使激酶更加活跃。

“当一个激酶切换到活动状态,它可以导致流程像细胞分裂,癌症的标志,“智囊机构Besch说,纽约大学的化学系博士生,这项研究的第一作者。“这就是为什么我们活动增加了假设癌症回来更强,但是如何看门人突变激酶活性增加原因还不是很清楚。”

在他们的研究中,研究人员主要集中在纤维母细胞生长因子受体(FGFRs),一个家庭经常发生变异的激酶在不同的癌症,包括肺和血液癌症。治疗FGFR-related癌症可以涉及使用受体酪氨酸激酶抑制剂结合疏水口袋阻止受体,可有效地治疗癌症,还产生耐药看门人突变。

使用多管齐下的方法,包括实验(激酶活性检测和核磁共振或核磁共振光谱)和计算机模拟,研究人员研究了FGFR激酶激酶抱有两种截然不同的看门人突变来确定更加活跃的看门人突变。

激酶需要转换从一个活动到活动状态函数,和先前的研究表明,看门人突变影响激酶的活性状态通过加强和稳定一个所谓的“疏水性的脊柱,”四个残留网络连接不同地区的激酶。但实验和模拟显示一个不同的故事:研究人员发现,FGFR的看门人突变激酶激酶的影响不活跃的状态,通过削弱了疏水性的脊柱不稳定,因此允许激酶活性形式转变。

“这区别看门人突变影响激酶的活性状态和破坏——重要的是,因为我们通常希望受体酪氨酸激酶在不活跃的状态。切换到活动状态通常会由外部信号像激素一样,不是激酶本身,”解释Yingkai张化学教授纽约大学和西蒙斯中心计算物理化学和研究的文章的第二作者。“但如果看门人突变破坏激酶和转移到其活性形式,这就可以解释为什么一些癌症回来更强”。

一线的研究结果可以帮助临床医生如何选择癌症治疗和鸡尾酒药物而不是是否可能更有效地防止复发。

“如果一个治疗靶点激酶我们知道最终会发生变异,它可能是更好的使用一个鸡尾酒治疗仍将绑定到激酶,即使看门人突变,”说内特Traaseth,纽约大学的化学教授和这项研究的文章的第二作者。

研究人员也在考虑如何将这些发现可用于新的癌症疗法的发展。他们探索的一个渠道是找到位置的激酶除了药物结合的疏水口袋,鉴于不仅看门人突变的前景,而且这些口袋看起来如此相似的大约500种不同类型的人类的激酶,这限制了药物的可能性可以精确目标某些激酶。

“没有一个激酶的药物市场上,只有流行的一种激酶,虽然这是我们的目标。有药物绑定到不同的地方不同的激酶比疏水口袋里是解决这一挑战的一种方法,“Traaseth说。

参考:张Y, Taseth N, Marsiglia W,穆哈马迪M。看门人突变激活FGF受体酪氨酸激酶通过不稳定autoinhibited状态。《美国国家科学院学报》上。2023年。doi:10.1073 / pnas.2213090120

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