红斑狼疮发现的遗传原因

一个国际研究小组的研究人员已经确定了DNA突变的基因,感觉自身免疫性疾病红斑狼疮的病毒RNA作为原因的寻找新疗法的发展铺平了道路。

红斑狼疮是一种慢性自身免疫性疾病,导致器官和关节炎症,影响运动和皮肤,并导致疲劳。在严重的情况下,可以使人衰弱的症状和并发症可能是致命的。

没有治愈疾病,影响大约50000人在英国,和目前的治疗主要是免疫抑制免疫系统,通过拨号缓解症状。

在他们的研究发表在自然今天(4月27日),科学家们进行了全基因组测序的DNA西班牙孩子名叫加芙,他被诊断出患有严重的红斑狼疮当她7岁。这种早期出现症状严重的情况是罕见的,表示一个单一基因的原因。

在他们的基因分析,在进行澳大利亚国立大学个性化免疫学中心研究人员发现,单个的点突变TLR7基因。通过推荐来自中国美国和澳大利亚的中心个性化免疫学(CACPI)在上海瑞金医院,他们发现其他情况下严重的红斑狼疮,这种基因突变。

确认的突变会导致狼疮,团队使用CRISPR基因编辑将其引入到老鼠。这些老鼠继续发展疾病和类似的症状,提供证据表明TLR7突变原因。小鼠模型和突变都是叫“kika”加芙,年轻女孩中央这一发现。

卡罗拉Vinuesa、资深作者和中心的首席研究员个性化免疫学在澳大利亚,CACPI主任,现在组长在克里克说:“这是一个巨大的挑战找到有效治疗红斑狼疮,和目前使用的免疫抑制有严重的副作用,让患者更容易受到感染。只有有一个新的治疗FDA批准的在过去的60年。

“这是第一次TLR7突变已被证明导致狼疮,这种疾病的一种方法提供了明确的证据可能出现”。

南沈教授,主任CACPI补充说:“虽然这可能只是一个小数量的红斑狼疮患者的变体TLR7本身,我们知道,许多病人在TLR7通路过度活跃的迹象。通过确定一个基因突变与疾病之间的因果关系,我们可以开始寻找更有效的治疗。”

突变研究人员发现导致TLR7蛋白质更容易结合核酸的组件称为鸟苷和变得更加活跃。这增加免疫细胞的敏感性,使它更容易错误地识别健康组织外国或损坏并发起攻击。

有趣的是,其他研究表明突变导致TLR7变得不活跃与COVID-19严重感染的某些情况下,突显出一个健康的免疫系统。*的微妙的平衡

工作也可以帮助解释为什么狼疮是大约10倍在女性比男性更频繁。作为TLR7位于X染色体,雌性基因的两个副本,雄性有一个。通常,女性的一个X染色体是不活跃的,但在这部分的染色体,第二个副本的沉默往往是不完整的。这意味着女性与这个基因的突变可以有两个功能副本。

卡门·德·卢卡斯博士裤,这项研究的作者之一说:”标识TLR7是狼疮的原因在这种异常严重的情况下结束了诊断奥德赛和更有针对性的治疗带来了希望加芙和其他狼疮患者可能受益于这个发现”。

加芙,他仍在联系研究小组,现在十几岁的时候,说:“我希望这个发现能给希望红斑狼疮患者,让他们觉得他们在对抗这场战斗并不孤单。希望这项研究可以继续,最终在一个特定的治疗可以受益很多红斑狼疮勇士患有这种疾病。”

与制药公司研究人员正在探索的发展,或再利用现有的治疗目标TLR7基因。他们还希望针对这个基因能帮助患者相关条件。

卡罗拉补充道:“还有其他的系统性自身免疫性疾病,如风湿性关节炎、皮肌炎,也适合广泛的家庭红斑狼疮。TLR7也可能在这些条件中发挥作用。”

卡罗拉已经开始一个新的实验室弗朗西斯·克里克研究所进一步理解关键的致病机制,出现下游TLR7基因突变的发现。

参考:布朗GJ,单丝绢丝PF,王H, et al . TLR7功能基因变异导致人类红斑狼疮。自然。2022:1-8。doi:10.1038 / s41586 - 022 - 04642 - z

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