基因改变燃料从巴雷特食管食道癌

越来越多的突变搅乱我们的DNA随着年龄的增长。大多数情况下,这些不会引起问题。但有时,一个开关会翻转,突变细胞癌变。我们可以看到这种转变在时间开始之前预防或治疗癌症吗?

弗雷德哈钦森癌症研究中心的研究人员领导的一个科研团队研究癌前病变的食道(称为巴雷特食管或)正在回答这个问题。在今天公布的工作在自然通讯中,团队发现DNA的变化预示着食道癌细胞可以发现年前癌症发展。

大量的特征变化包括重组DNA和破坏肿瘤抑制基因的两个副本TP53。

“大多数患者进展(食道癌)有两个“点击率”(变化可能灭活基因功能正常)TP53托马斯•保尔森博士说,“一个高级职员科学家Grady实验室该项目。“在这些患者中,细胞与改变TP53已经扩散到更大的区域的食道和持续更长时间的患者相比,没有癌症进展。”

尽管团队的最终目标是提高食道癌诊断和筛查,保尔森强调,本研究比较了突变和DNA的变化发生在患者发展为癌症患者与那些发生在稳定,良性的。虽然这些发现具有重大意义和在400年组织样本分析的基础上,从这个80 -病人研究结果需要验证之前在其他病人群体他们可以使用临床预测是否其他癌症患者会进展,他说。

时光倒流到癌症的早期阶段

有些人长期胃酸倒流,巴雷特食管出现作为一种新型的食管粘膜,更好的抵制回流造成的损害。即使它是往往伴随着DNA突变,大多数人永远不会治疗的需要,这将保持良性的和稳定的。但是大约5%的患者,他们的条件将进步称为食管腺癌的一种癌症。尽管食道癌是相对罕见的(每年大约有20000新发病例诊断在美国),它积极的:只20%的患者存活五年过去诊断。

“一旦你发展成一个先进的食管腺癌,治疗方案是相当有限的,”保尔森说。“如果你能找到肿瘤的时候非常小,甚至微观,治疗方案是好多了。”

然而,95%的患者将永远不会得到癌症。为他们入侵筛查和预防措施暴露风险没有好处。

为了解决这个问题,弗雷德厨Brian Reid博士和他的团队建立了西雅图巴雷特食管的研究在1980年代早期。他想了解更多关于,如何进步,找到任何遗传特征标志的高或低风险患者癌症。

患者为风险类别排序的能力,也称为危险分层,将帮助医生给病人适量的筛查和干预。

因为团队多年来一直研究患者,他们有一个长长的跑道以及癌症起飞前他们可以寻找线索。

先前的研究的遗传学和食道癌更侧重于特定基因的修改,但是现在技术的进步让科学家了解DNA变化外基因(我们的大多数DNA所在)。学习更多,是团队进行了测序研究,涵盖了所有的DNA在细胞(称为基因组)在427年组织样本。

强调了食道癌的变化

团队看着小改变,改变的只是几个字母的DNA,和大变化,添加,删除或移动周围的大片DNA。首先,他们发现,都伴随着大量的突变,是否病人最终得到癌症。研究结果还驳斥了一个假设,是先于癌症发展以完全不同的方式比保持稳定,研究人员说。

“关键的结果之一就是有多少基因改变的患者不会继续癌症,人们认为cancer-driver基因,”项目联合帕蒂说阿斯公共卫生科学研究项目经理现在在加文博士哈的实验室,帮助牧羊人多年的项目完成。

在研究人员的分析,特别是一个癌症相关的基因,TP53,站在那里。它编码一种蛋白质,这种蛋白质调节很多重要的细胞过程,包括识别受损DNA修复和细胞生长。它是其中一个最常见的突变基因在所有种类的癌症,但研究小组发现,一些病人,癌症也没有进展TP53突变。

然而,他们是深入探讨了DNA显示任何的想法TP53变更导致癌症是过于简单。人类得到两种基因(分别来自父亲和母亲)。一个人可以有一个拷贝中的变异(一个“打击”)或突变在两个副本(2支)。

“最寻常的两支安打TP53,”保尔森说。两支安打将显示一个人的进步是风险很高的癌症,虽然偶尔一个人与一个打击也会进步,他说。也有患者发展为癌症TP53突变在较大的区域组织,single-hit相比,局部病变non-progressing病人。

如果两份TP53在一个人的细胞被破坏,很难修复受损的DNA。这导致复制、删除或大的DNA片段的重组。事实上,研究小组发现是细胞发展为食道癌的患者更有可能包含这些大型,复杂的变化比细胞从那些永远不会进步。

展望未来

尽管目前发现自己并不足以改变病人的诊断策略,工作重要的见解,研究人员想要开发一个生物标记测试应该记住,阿斯说。

“技术越来越好,可以检测到TP53突变数量非常小的分子,但这可能不是正确的路要走,”她说。

该集团的工作显示,找到一个TP53突变在几个细胞更有可能将低风险患者的高危患者,而不是分开。

博士领导的资深作者李副主任,该组织正在努力整合这些发现与其他数据,包括不同类型的基因分析,开发一个算法,可以优化筛选时间和预测哪些病人罹患癌症的风险。

尽管里德退休在2022年初,巴雷特食管的研究使用巴雷特食管的注释存储库将继续与厨胃肠病学家比尔格雷迪执掌。

病人会更加美好的未来不仅仅依赖于基因分析,但新技术使切片容易甚至是不必要的,阿斯说。哈,她,保尔森和团队的其他成员正在研究开发的可能性基于DNA释放是细胞的筛选试验,表明高患癌症的风险,最终在血液中循环。(我们有很多DNA漂浮在我们的血液,大多从正常细胞释放,和Ha是调查人员致力于开发方法确定DNA片段签名可以帮助诊断或监测癌症。)这样的测试将允许医生评估患者状态少创的,使用一个抽血,而不是一个范围的喉咙。

该小组还对其他癌症研究人员希望他们的研究结果提供见解。他们认为他们发现的基因变化可能揭示洞察细胞进化如何应对压力的条件下,如何应对机制可能适得其反,超越esophageal-specific癌症机制。

“我认为这个研究强调,当发生突变时,他们经常发生在组织环境中这并不是特定于癌症本身,”阿斯说。

参考:保尔森TG、阿斯PC、阿曼公里,et al .体细胞基因组癌前期在巴雷特食管动力学显示功能与疾病进展相关。Nat Commun。2022;13:2300。doi:10.1038 / s41467 - 022 - 29767 - 7

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