基因“热点”可以指向新的癌症治疗策略

许多癌症包含相似的基因“热点”区域的DNA可能突变。例如,超过50%的癌症包含突变的基因TP53DNA,通常在一个狭窄的范围内。

研究人员知道热点可以导致癌症发展和增长。的TP53基因,例如,使蛋白质去除的关键细胞遗传错误,可能导致癌症。当TP53突变,癌前细胞的防御,以阻止他们无限增长。

研究人员想知道为什么某些热点不断发生在许多不同的癌症。突变在特定地点似乎为肿瘤细胞提供生长和存活的优势。但是科学家们不明白决定为什么热点发生在一个DNA在另一个相同的基因,或者在一些肿瘤抑制基因。

“不同的解释关于为什么你看到这些热点在不同肿瘤类型,“说纪念斯隆凯特林癌症中心(MSK)计算生物学家本杰明Greenbaum。“这总是一个很好的机会计算或数学建模看看你能不能把所有这些作品在一个一致的方式。”

现在Greenbaum博士和MSK的同事的研究表明TP53突变有利于肿瘤生长也会使细胞更加明显的免疫系统,让它开放的攻击。这项研究揭示了这两股力量之间的关系,以及他们之间的紧张关系如何创建热点。

他们获得有意义的见解可能使癌症治疗,特别是免疫疗法——更好地工作。

这项研究报告自然2022年5月11日,由Greenbaum博士和大卫好不在Greenbaum实验室,与免疫学家合作研究吴克和Taha Merghoub,罗伯塔Zappasodi和Isabell舒尔茨在Wolchok-Merghoub实验室。该集团还包括physician-scientistVinod Balachandran和圣扎迦利SethnaBalachandran实验室的物理学家。

癌细胞增长之间的权衡和隐形

他们的发现修改之前思考热点,认为避免免疫攻击是一个独立的因素使癌细胞生存和成长。

“我们认为许多热点地区将免疫系统不是特别明显,但随着这项工作,我们正在学习可能不是这样,”Greenbaum博士说。“癌细胞必须做出权衡增长和不可见性。有时,一个特性,它提供了一个强大的健身优势(的增长)是什么使免疫系统更容易看到。这两个特性可以耦合在一起。”

研究人员关注TP53因为它已经彻底研究它的各种突变已经清晰可见。第一个研究小组观察分布在不同的突变基因。然后,他们建立了一个数学模型来确定癌细胞的生存依赖于这些因素:竞争促进增长和突变的突变,“隐藏”从免疫检测。

从他们的分析是一个重要的结论,隐形并不是一切。虽然一些热点持续通过避免免疫检测,其他热点促进癌症生长如此强烈,它弥补了可见的免疫系统。随着细胞癌变,使新的副本,他们保留这些热点,因为他们提供的生长优势太重要的抛弃。

“这就像一个加速器压向地板,推动经济增长如此强烈,它压倒任何刹车提出的免疫系统,”Merghoub博士说。

研究人员也怀疑TP53热点是目前在细胞癌变。他们分析了几十个出版物识别突变癌前组织和发现同样的热点地区,但与一个有趣的转折:排名的频率改变。细胞有更多的“保增长”火锅和更少的“隐形”的热点地区。这表明,在癌症的早期阶段开发中,热点,赋予生长优势采取优先于那些避免免疫检测。

“这可能是在早期阶段,癌细胞还没有得到多大的优势,避免免疫检测,“Greenbaum博士说。的压力来自免疫系统在稍后。”

早期干预与免疫疗法

这一发现可能持有的承诺使用免疫疗法的新方法。热点更容易也更容易看到目标刺激药物——提供了药物尽早给出。研究人员正在进一步向他们的数据来决定是否选择患者的免疫治疗可能逮捕早期癌症发展。

Greenbaum博士说,这些发现可能由于实验室和临床研究人员之间的合作,包括最近的项目计算Immuno-Oncology形成桥MSK的肿瘤的计算服务,由索拉博沙,帕克癌症免疫疗法MSK,吴克博士领导的。

“我们有一个独特的计划,真正促进合作计算肿瘤和免疫治疗的专家,“Greenbaum博士说。“这是一个美妙的,生产关系我们的实验室研究和Taha, MSK的与其他机构。资深作者之一,玛尔塔Łuksza,是长期在西奈山的同事,所以它真的是一群努力的产物。”

参考:Schulze好不D, Zappasodi R,我,等。基本immune-oncogenicity权衡定义司机突变健身。自然。2022年。doi:10.1038 / s41586 - 022 - 04696 - z

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