基因组学和药物发现
主要发展发生在1990年代,自动化技术和组合化合物库允许平行筛选化合物的数量远高于以前。早期筛查过程中额外的改进是通过引入毒性和药物动力学评价。同时,结构生物学提供了工程“定制”药物的新方法。在过去的十年中,一直注意潜在影响的基因组研究可能对药品研发过程。因此,适合仔细看看今天的各种方式基因组学可以支持药物发现和突出影响基因组学可能会出现在未来,特别是在该地区的个性化药物。
人类基因组序列的草案于2000年首次提出。仅仅3年之后,第一个完整基因组版本发表,立即受到大量的关注作为一个有前途的未来genomics-based药物发现方法。现在,十年后,大量的基因组学的应用领域已经实现,取得一个更成熟的位置在小说药物发现。更高效的使用基因组学信息主要成为可能由于发展最重要的一个技术,高通量的下一代测序。高通量下一代测序技术可以产生超过100倍的数据与之前方法相比,也允许测序成本显著降低。相比我们的价格2500万美元,5年的第一个完整的人类基因组测序工作,商业成本已经下降到2011年的4000美元,和所需的时间完整的基因组序列已经减少到只有大约一个月。同时,主要发展生物信息学方法大大加强了生成的数据的分析能力。在这种情况下,新方法介绍了以下四个领域:大型健壮的基因组数据的处理;介绍的功能效果和基因组变异的影响;集成系统的数据关系复杂的基因与表型的相互作用; and translation of discoveries into medical practice.
基因组学信息可以以各种方式支持现代药物发现。人类基因组等提供了有价值的洞察新药物靶点的识别。此外,个体变异在人类基因组中存在额外的药物发现的机会。它可以揭示遗传疾病的信息,对疾病的易感性,甚至导致疾病发现的突变,缺失和重组的病人。此外,目标基因组序列信息可能提供新的药物的机会。在这一背景下,植物拥有一些优势的新型化合物相比,合成化学可以目标如果适当的序列信息。天然产物基因组学因此成为植物的基因组的能力的方式来访问和修改复杂的生物活性代谢物。为此,天然产品基因组学已经申请烟草和Catharanthis roseus也叫。功能获得突变和选择的组合允许模仿小说发展的化合物在植物和允许增加收益率已知的生物活性代谢物的快速筛查项目大量的突变体在细胞培养水平。另一个目标基因测序的方法来分析新抗疟是否会。 Five Plasmodium falciparum parasite lines of distinct geographic origin were studied from arrayed libraries in a high-throughput screening assay. The study revealed three compound classes that demonstrated either differential or comprehensive antimalarial activity. Moreover, the nascent structure–activity relationship allowed further optimization of these chemotypes.
许多方法都有针对性的人类基因组本身,而是只有可能在本文中强调其中的一些。在试图加快发展下一代药物治疗多发性骨髓瘤,多发性骨髓瘤研究基金会研究投资集中在基因组和表观遗传学。目标是提高对多发性骨髓瘤的基本生物学的理解,支持临床开发新疗法,通过基因组学信息链接正确的治疗病人的权利。同样地,广泛的基因组信息将为中枢神经系统药物的开发提供新的机会。精神疾病的遗传信息积累将导致更好的理解patho-physiological和patho-etiological视角和援助发展的更有针对性的治疗,例如,阿尔茨海默氏症。随着分子遗传学改变人类癌症的基础,人类基因组计划为小说的发现提供了新的工具癌症相关的基因。在这种背景下,数字核型分析和基于阵列技术开发对人类癌症的景观进行调查。结合基因表达分析和高通量突变分析,这些技术将帮助发现潜在的癌基因和肿瘤抑制的小说。
最近,都花费了大量的精力来观察到的变化由于基因变异个体药物反应在药物代谢、药物传输和疾病易感性。这些发现导致了药物基因组学的建立和发展个性化或个性化医学提供了手段。基因图谱的应用和破译致病性突变瓦解小说机制和辅助药物发现,做有针对性的药物治疗。例如,雷帕霉素抑制mTOR pathway-associated错构瘤综合征遗传性癌症居多的家庭和血管紧张素转换酶受体阻滞剂在马凡氏综合症动脉病的预防主动脉扩张。药物基因组学已经被证明有助于建立抗抑郁治疗的基础和获得的知识将大力支持的设计未来的疗法。解决的一个问题通过个性化医疗是单个药物的敏感性。在努力确定最佳的药物对于每一个癌症患者,合并基因治疗和药物分析(匹配),选择一种方法使用公共基因资源和药物测试新鲜肿瘤样本,已被应用于药物与患者。比赛证明了激进的乳房肿瘤亚型是最有可能敏感的丙戊酸和提供有用的信息来选择最佳的药物临床试验启动前方案。由于狭窄的治疗指数和危及生命的药物毒性取决于政府的最大耐受剂量,多达三分之一的患者可能产生不可接受的毒性。这可能是调整彻底基因组筛选patient-drug响应之前治疗。 Whole-exome sequencing identified a potential novel genetic risk factor in a child with VACTERL (vertebral anomalies) association, a heterozygous mutation in carbamoyl phosphate synthetase I, which allowed targeted preventive measures in this patient and relatives with the same mutation. In the context of genomics-based drug development, systems medicine has been proposed for major noncommunicable diseases including cardiovascular, chronic respiratory, metabolic, rheumatologic and neurologic disorders and cancers. In this approach, each disease will not be studied individually. Instead, their intertwined gene environment and socio-economic interactions will be taken into account to build a road map for the so-called P4 medicine approach, including predictive, preventive, personalized and participatory aspects. Moreover, immunogenetics and immunogenomics have been integrated with systems biology by applying cutting-edge, high-dimensional assays combined with novel bioinformatics to develop vaccionomics. These next-generation vaccines will expand the capabilities to generate individualized medicine. An interesting approach to apply genomics has been to initiate the ClinSeq pilot project, where whole-genome sequencing provided large amounts of DNA sequence data from individuals for clinical research. In the initial phase, approximately 1000 participants were enrolled to explore the genetic architecture of disease, implement genomic technology, inform consent, disclose genetic information, and archive, analyze and display sequence data. Several genes that served as positive controls for the project were identified from the initial 826 Mb of sequence data and illustrated how large-scale medical sequencing can be a practical, productive, and a critical component of research in genomic medicine.
的药物发现,比最初预想的要慢得多的发展基因疗法是在1990年代初。缺乏足够的知识和一些计划把基因治疗临床试验严重到绝望和导致投资者和关键工业玩家放弃。希望,幸运的是,最近的突破将导致一个严重的重新思考和重新支持。在这种背景下,慢病毒载体提供了持续的缓解白血病患者的治疗后10个月。显然个性化基因组学的方法是由工程慢病毒载体表达嵌合抗原受体的特异性b细胞抗原CD19加上co-stimulatory CD137 t细胞受体。Lentivirus-transduced T细胞是re-infused难治性慢性淋巴细胞白血病患者,导致完全缓解。基因工程细胞持续6个月的血液和骨髓,继续表达嵌合抗原受体。这个例子清楚地展示了基因组学信息已成功在药物发现中实现个性化的基因治疗药物。
这些小说在药物发现方法应用基因组学、个性化的药物和基因治疗,未来会是什么样?加速基因测序技术将提供越来越多的基因组数据。即将风险是科学界将产生更多的数据比可以有效地处理。因此,正常发展的关键技术,将使我们能够分析和理解生成的数据。它包括生成序列的功能效应、遗传变异的影响,小说的理解复杂的遗传相互作用和转化医学。未来药物发现的其他方面带来的低成功率和增加成本是市场的新药。我们的新的药物靶点?当然不行!最近发现的基因沉默和小分子核糖核酸,以及他们参与基因调控代表了许多有趣的新靶点药物发现。由于他们nucleotide-based自然,基因组学将发挥至关重要的作用在这些新药的开发。 However, as with other gene-based drugs, efficient delivery is still a major issue, which needs to be addressed to improve efficacy. In addition, novel pathways discovered for G-protein-coupled receptors and their dimerization provides further possibilities for the development of drugs based on the largest class of current drug targets. As mentioned previously, more sequence data generated from genome sequencing will certainly provide novel central nervous system and cancer drug targets. Obviously, the application of genomics leading to personalized medicine with appropriate information about drug sensitivity and responsiveness might provide better drugs in a shorter time. How to reduce the costs for drug discovery and healthcare in general is another issue. Some reflections will now be presented.
人们很容易把营养基因组学在这篇社论的重要性。尽管这是一个侧步从基因组学的主流,它的重要性不应被低估。独立成功发展的高效药物,预防医学是至关重要的。它已经被证明在前列腺癌患者改变饮食导致重要的调制基因表达,在肿瘤发生和蛋白质磷酸化有至关重要的作用。看来,营养会影响我们的基因表达显著变化的饮食可以抑制“坏”基因的表达,提高活动水平的“好”基因仅仅几个月后。营养基因组学,显然,对预防医学和有巨大的影响,因此,巨大的社会经济后果。不断增加药物开发和医疗成本肯定会越来越强大的压力不仅投入大量资源在治疗疾病,分配努力根除疾病的原因。很明显,治疗疾病可以与冰山的一角,而预防医学方法允许针对整个冰山。因此,很明显,在预防医学营养基因组学将发挥重要的作用。然而,我们远未结束的探索产生新颖和创新药物的机会与现有和未来的技术。 It is certainly out of the question that genomics would not play a major role in this process. In particular, the field of personalized medicine will profit significantly from strong genomics research.
