肠道微生物胆汁代谢物促进免疫细胞

路德维希癌症研究所的一项研究发现了一种新的方法，通过这种方法，小肠中的细菌菌落支持调节性T细胞的产生——抑制自身免疫反应和炎症的免疫细胞。

该研究由路德维希MSK董事亚历山大·鲁登斯基领导，并发表于自然研究表明，一种微生物代谢物——有机酸isodca——能促进结肠中免疫抑制免疫细胞的局部生成。这种局部产生的或“外周”的调节性T细胞(treg)有助于抑制慢性肠道炎症，这是结直肠癌的主要驱动因素。

虽然这项研究没有直接涉及癌症预防，但它的发现对该领域具有有趣的意义——这就是为什么这项研究的部分资金来自路德维希和康拉德·n·希尔顿基金会在2015年发起的结肠癌预防和早期发现倡议。

“人们一直在考虑使用共生微生物来治疗结肠炎症性疾病，”Rudensky说。“一种方法是开发一种新的药物，由特定的微生物群制成，可以限制炎症，促进结肠健康，降低人们患结肠癌的风险。产生isoDCA和其他代谢产物的细菌群可以促进结肠免疫细胞的抗炎活性，这可能是这种干预措施的组成部分之一。”

肠道微生物对消化和代谢至关重要，也支持从免疫调节到大脑发育等许多其他重要过程。一个权威在treg上，Rudensky长期以来一直在探索共生细菌和treg之间的相互作用，treg主要在胸腺中成熟，但也可以由其他组织中的前体T细胞诱导，特别是肠道。他已经证明，这些外周treg可以保护有益的肠道微生物免受免疫攻击，并抑制慢性肠道炎症。

“宿主和它的共生微生物群落之间存在双向交流，宿主必须被告知该群落的组成，并对该信息做出反应，”Rudensky说。“这意味着微生物群落和宿主免疫系统之间的一种可能的交流方式是通过共生细菌的代谢产物，因为代谢支持是共生微生物为宿主提供的主要服务之一。”

为帮助消化脂肪而泵入肠道的胆汁中约有5%被保留在器官内，其中一些被共生细菌代谢掉。Rudensky和他的同事们很好奇这种新陈代谢的副产品是否会影响局部的免疫环境。为了找到答案，他们筛选了细菌代谢产生的胆汁酸谱，以在treg产生的前体T细胞和帮助指导treg生成的树突状细胞的共培养中产生这种影响。

筛选结果显示，细菌胆汁代谢的两种产物——ω- mca和isodca显著促进了前体T细胞向外周treg的转化。Rudensky和他的同事们专注于isoodca，它在人类肠道中含量更高，他们发现胆汁酸不是对前体T细胞起作用，而是对树突细胞起作用。

他们发现，IsoDCA与树突状细胞中胆汁酸传感器——法尼索X受体(FXR)发出的信号相反。这抑制了树突状细胞诱导保护性免疫反应的基因表达，促使它们进入抗炎状态，在这种状态下，它们驱动外周treg的生成。

Rudensky和他的同事们接下来在小鼠模型上进行了优雅的合成生物学实验，以证实他们发现的生物学准确性。结果与细胞培养结果一致。被培育出isoDCA的细菌定植的小鼠，其肠道内的外周treg比那些被培育出这种能力的相同细菌定植的小鼠多得多。使用另外两种类似的肠道细菌也得到了同样的结果。

参考文献:Campbell et al.(2020)。细菌代谢胆汁酸促进外周调节性T细胞的产生。大自然。DOI:https://doi.org/10.1038/s41586-020-2193-0。

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