有害的基因相互作用引发罕见的胃肠道肿瘤

大多数情况下的胃肠道间质瘤(要点),一种软组织肿瘤(肉瘤),是由基因突变引起,可以有效地药物,抑制流氓促进酶的活性。

但估计有10%到20%的依据没有识别或通道突变。现在,研究人员在波士顿地区的癌症研究协作有澄清机制,允许这些不易治愈的癌症发展,和在实验室的实验中发现了战略可能导致有效的新疗法。

研究,调查人员的共同努力马萨诸塞州总医院(MGH)广泛的麻省理工学院和哈佛大学,丹娜-法伯癌症研究所(DFCI)和路德维希中心哈佛大学医学院(HMS),发表在《华尔街日报》大自然。

重要的是,研究人员展示“后生”的变化——如何阅读代码的基因改变肿瘤细胞不是由基因突变引起的,会导致胃肠和其他癌症的发展,以及它如何可能短路致癌机制。

“你的基因组由大约6英尺的DNA包装非常仔细地适应微观细胞。细胞使用的技巧之一,紧凑的DNA是将它分成小环,“高级合作者布拉德利·e·伯恩斯坦说,医学博士,MGH,广泛的学院和哈佛大学路德维格中心。

他把这一过程比作鞋带,每个认真结婚循环隔开了。“结”的细胞被称为“绝缘体”,科学的说法。他和他的同事们发现,其中一个绝缘体通常保持一个致癌基因,FGF4,从接触一段DNA与一个强大的开关,打开一个不相关的基因。在正常细胞中,致癌基因和开关在不同的循环和从来没有接触到另一个。然而,在某些形式的要点,绝缘子不是功能,循环合并成一个,开关错误地激活致癌FGF4基因。

研究人员正在研究一种依据缺乏典型的致癌突变但却失去了一种酶的功能复杂的称为SDH,通常是能源的关键细胞。如何SDH的缺乏导致了这个恶性肿瘤是一个谜,但一个有趣的线索是,这一过程被称为DNA甲基化,增加小的化学标记的DNA,在SDH-deficient肿瘤异常跃跃欲试。研究小组发现,这些肿瘤的过度甲基化摧毁了许多绝缘体,导致异常接触交换器和致癌基因。除了影响绝缘子FGF4癌基因被激活,他们发现了第二个中断绝缘子附近正常基因称为工具——异常激活的基因突变在大多数其他依据。

验证他们的发现,研究人员然后将人类依据肿瘤移植到小鼠实验模型或创建一个“老鼠阿凡达”。他们表明他们的模型“忠实地保持亲代肿瘤的表观遗传学”包括增压DNA甲基化和有缺陷的绝缘体。

最后,研究人员表明,经济增长模型的肿瘤与类药物可以抑制纤维母细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂单独或结合一个叫做舒尼替enzyme-inhibiting靶向治疗(索坦®),fda批准的药物用于治疗要点。

“虽然一些靶向疗法可以帮助SDH-deficient依据患者,儿童和年轻人通常把这种形式的依据一般标准靶向药物迅速产生耐药性。从我们的合作研究的见解可以打开测试组合的新途径新疗法在这个子集的要点和其他癌症,”乔治说德美特里医学博士,高级丹娜-法伯癌症研究所的合著者和路德维希中心在哈佛。伯恩斯坦说,”FDA批准了第一个FGFR-inhibitor药物用于治疗转移性膀胱癌今年早些时候,它有可能再利用该或类似的药物开发治疗SDH-deficient要点。”

参考:可怕的,et al。(2019)改变染色体拓扑驱动致癌项目SDH-deficient要点。自然。DOI: https://doi.org/10.1038/s41586 - 019 - 1668 - 3

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