帮助细菌是最好的朋友

细菌和人一样,有复杂的关系:他们可以友好,中立,或敌对的向对方,这些关系可以改变取决于他们发现自己的情况。作为兴趣识别细菌物种存在于人类微生物组有助于健康和疾病近年来激增,也努力理解不同种类的细菌是如何交互的。这些知识可以使创建基于细菌的治疗方法和工具,可以用来改善人类健康,产生有价值的物质,或修复微生物生态系统。然而,梳理出多个物种之间的关系,同时发生在一个财团的细菌在复杂环境中像人类肠道已经被证明是一个艰巨的挑战。

现在,科学是一个接近这一目标迈出的重要一步,多亏了一个研究小组的努力从生物工程研究所,哈佛医学院(HMS)和布莱根妇女医院(BWH)。在上周发表的一篇新论文mSystems,他们报告说,他们能够成功地操作四种不同的菌株在一个财团,这样他们的交互变得有益而不是敌对的和各自的数字变得更平衡的环境变化的复杂性,包括肠道活老鼠。

“每当有多个物种共存的空间和使用相同的资源,他们可能会向对方敌对,因为他们都是在一个幸存,”第一作者说Ziesack,博士,博士后研究员Wyss研究所和HMS。“通过把细菌向更多的互惠互利的关系,我们可以最终让整个联盟物种更具活力和弹性,并希望有一天开发合成财团,经过调优的为各种应用程序在人类肠道健康和bioproduction。”

让细菌相互玩好,研究人员修改他们的基因组,因此每个物种无法产生三个氨基酸需要过度生产函数和第四个氨基酸。每个物种只能因此茁壮成长的其他三个物种存在于社区和生产氨基酸缺乏,这鼓励了细菌采取更加和平共存的方法。

这些代谢物槽物种之间在本质上是共同的,人类不能产生九20种氨基酸的我们需要保持我们的身体,所以我们必须使用不同的饮食获得这些基本构建块。许多细菌也依赖于其他物种的化合物,使他们缺乏能力,这样的共同依赖被认为有助于使细菌财团更加多样化,进而帮助他们抵抗主导地位,任何一个物种或失去一个重要成员,可能会导致该财团崩溃。

四种细菌物种团队选择创建他们的人工财团都发现在哺乳动物肠道:大肠杆菌,沙门氏菌感染,亚种,b . fragilis。每个应变转基因过量生产蛋氨酸、组氨酸,色氨酸,或精氨酸,它能够产生其他三个氨基酸被淘汰出局。

评估每个应变是否能够“营救”的其他菌株缺乏氨基酸过度繁殖,研究人员顺序分离化合物分泌每个应变和另一株生长在这些化合物的存在。与对照组相比,化合物从non-overproducing应变增加,每个overproducers能够拯救其他菌株在不同程度,根据给定的氨基酸多少每个应变需要成长。

看看这四个修改菌株集体互动作为一个财团,研究人员培养起来,发现他们在大致相同的比例,但总数低于non-engineered版本相同的菌株生长在一起,显示所有的菌株可以获得足够的氨基酸不足从别人生存和繁殖。团队然后重复这个实验多次,每次减少一株十倍的人口开始看到财团将如何应对失去一个成员。他们发现在财团non-engineered细菌撞倒了应变没有恢复,而在财团的工程菌沙门氏菌感染和bθ击倒后再生他们的正常水平。大肠杆菌和b fragilis能够击倒后的恢复,和b fragilis引起整个联盟只长到正常大小的一半。

可拆卸的实验还显示不同菌株之间的关系在non-engineered和工程协会。non-engineered财团,缺乏某些菌株导致他人的过度生长,表明这些菌株自然在相互竞争。然而,在工程的财团,击倒一个物种的比例没有显著改变剩余的物种,事实上,b . fragilis击倒的美国沙门氏菌感染和大肠杆菌产生负面影响,表明b . fragilis的存在已经成为对这些物种有益。

研究人员还发现,改造细菌的联盟显示更大的平衡——大致类似数量的每个物种比non-engineered财团,体外和当财团都接种无菌小鼠的勇气。这一趋势也存在细菌low-amino-acid环境中生长时,表明转基因细菌得以成功槽相互氨基酸来创建一个稳定的社区。

“物种如预期的那样在一个复杂的网络,不是所有的菌株与彼此互动同样;工程大肠杆菌和鼠伤寒美国似乎“偷”的拟杆菌物种没有提供有益的其他成员,因此未来的研究可以集中精力优化多少每个物种过度生产的氨基酸和其他消耗,改善整体健康的财团在不影响物种均匀度,“共同通讯作者帕梅拉银博士说,一位创始Wyss研究所的核心教员也是艾略特t和Onie h·亚当斯HMS的生物化学和系统生物学教授。

其他潜在的对这个研究方向包括引入级联的交互,以便每个菌株需要从另一个复合应变,修改,和“传递”到另一个菌株进行进一步的处理,来创建一个更高效的bioproduction装配线创建化学药品或工业利益。

“我们最终合理设计感兴趣财团的有益细菌,可以在复杂的环境中,包括人类肠道,医疗应用程序。引入“友好”的细菌之间的相互作用是一个重要的一步能够控制这些财团,这样他们不表现出过度生长行为或损失的物种,可以实现预期的功能,”医学博士共同通讯作者Georg格柏说博士,同时也是计算病理学的部门主任布莱根妇女医院和HMS助理教授,以及马萨诸塞州布里格姆Host-Microbiome中心的主任。

”能够将一种类型的细菌财团转换成另一种稳定的社会是当今microbiome-related医学的一个主要挑战,这工作Pam银和她的合作者代表一个重要的第一步发展工程师这个开关控制方式的方法,”唐纳德·因格贝尔Wyss学院创始董事说,医学博士博士,他也是Judah Folkman HMS血管生物学教授和血管生物学程序在波士顿儿童医院,以及哈佛大学的生物工程教授约翰·a·保尔森海洋工程和应用科学学院。

参考:Ziesack et al . 2019。工程种间氨基酸槽增加人口平衡合成细菌财团。mSystems。DOI: 10.1128 / mSystems.00352-19。

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