阻碍黑色素瘤转移与fda批准的药物

癌症扩散,它需要一个好客的环境,在遥远的器官。这肥沃的“土壤”可以提供一个循环的恶性细胞。最近的研究表明,癌细胞从原发肿瘤可以帮助准备土壤,发出小泡。这些囊泡含有一种鸡尾酒的分子“教育”健康细胞准备的目标组织癌细胞种子和茁壮成长。阻止这个过程提供了一个战略停止转移,通常负责癌症的杀伤力。

新的研究从宾夕法尼亚大学兽医学院的已经确定了fda批准的药物,在使用手术,阻碍转移动物模型。近65年前最初开发和批准控制血压,药物resperine也防止所谓tumor-derived细胞外囊泡(tev)融合健康细胞和分享他们的货物属于分子,研究小组的发现。

“不管我们做什么杀死癌细胞,手术或放疗或化疗,导致压力,和数据表明,这些囊泡的压力可以刺激生产,”谢尔盖Fuchs说,生物学家潘兽医。“我们的想法是,作为一个辅助,主要治疗,这将是审慎的限制这些囊泡的影响健康的组织,从而防止恶性肿瘤细胞的扩散。”

该研究结果发表在《华尔街日报》癌症细胞显示,提供适量的resperine小鼠黑色素瘤手术后和之前扰乱了tev的健康细胞,减少癌症的扩散,并显著延长生存的动物。

尽管之前的研究已经表明tev鼓励转移性疾病和,在某些情况下,可以将正常细胞转化为恶性的,很显然,并不是每一个健康细胞接触这些囊泡变成癌细胞。因此科学家们推测,健康细胞可能具备抵御这种转变策略。这样的一种防御机制可以anti-metastatic治疗的目标。

寻找的球员在一个假定的防御,福克斯和他的同事看到了表面蛋白在人类细胞数量变化对接触tev的黑色素瘤细胞。更重要的一个经历是IFNAR1变化,蛋白质组成的I型干扰素受体,受体,福克斯研究过之前。干扰素作为癌症治疗,包括对恶性黑色素瘤,是扮演一个角色在预防癌症的扩散。

在实验室的实验中使用在培养皿中人类细胞,治疗囊泡从黑色素瘤患者,但不健康的人,减少IFNAR1水平。观察临床数据,研究人员发现,人类黑色素瘤转移性疾病患者更有可能IFNAR1水平较低。

了解tev影响了健康细胞的重编程为转移性土壤,他们用小鼠模型拥有IFNAR1抵抗退化的一种形式。他们发现,这些老鼠TEV的拒绝吸收,没有出现黑色素瘤肺转移肿瘤。从一系列偶然的实验线索,研究团队发现健康细胞从这些老鼠不太可能接受tev因为泡的脂质膜没有有效地与细胞的脂质膜融合。

“在这一点上,我们开始思考,这连续吞咽囊泡的健康细胞对正常细胞的“教育”很重要,”福克斯说。“这表明,任何情况下,中断的连续吸收由正常细胞囊泡可以扰乱他们的重组,并可能antimetastatic。”

研究人员发现与预处理细胞成功25-hydroxycholesterol (hc) 25日,复合干扰素诱导的和已被证明干扰脂质膜的融合。细胞暴露于25 hc拿起tev少。进一步的实验表明,途径包括25个hc和干扰素发挥了作用在防止正常细胞重编程的tev。

因为25 hc体内降解迅速,使它的糟糕选择抗癌药物,科学家们继续搜索,寻找化合物已经FDA批准用于人类,同样破坏tev的吸收。他们筛选了resperine,失宠治疗高血压的更好的药物上市后几十年以来的批准。

“Resperine引起嗜睡,有时抑郁症,”福克斯说。“这些副作用是一个真正的麻烦如果你每天使用它作为降压药,但如果我有转移性黑色素瘤我当然愿意容忍这些影响手术的时间。”

测试resperine在小鼠黑色素瘤肿瘤,研究人员管理药物之前和之后的手术切除原发肿瘤。虽然resperine单独给予似乎没有影响肿瘤的生长和生存,老鼠收到resperine治疗前后手术似乎破坏健康的细胞的重编程。这些动物的整体存活率显著改善,治疗“几乎消除了“肺转移的证据,研究人员报告。

“我们都渴望得到的医疗和兽医肿瘤学家,”福克斯说。

跟进的有前景的结果,福克斯和他的同事们希望去探索更多的深度不仅resperine转移的影响,而且还对囊泡形成和构成。他们想进一步探索酶的作用产生25 hc在健康和疾病。

这篇文章被转载材料所提供的宾夕法尼亚大学。注:材料可能是长度和内容的编辑。为进一步的信息,请联系引用源。

参考:当归奥尔蒂斯,et al。一个Interferon-Driven Oxysterol-Based防御Tumor-Derived细胞外囊泡。癌细胞(2019):https://doi.org/10.1016/j.ccell.2018.12.001