艾滋病毒结构稳定

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想要阻止艾滋病毒感染吗?让免疫系统识别和攻击病毒的位移指示器的结构。

的斯克里普斯研究所的努力背后的基本方法(TSRI)设计一种艾滋病疫苗。这种策略可能取决于找到新的方法来稳定蛋白质称为hiv - 1表面抗原和设计类hiv颗粒促使身体对抗真正的病毒。

现在TSRI为首的两项新研究科学家促进这些努力。第一个描述战略稳定的一个重要艾滋病毒结构和潜在的创造像艾滋病毒的大规模的疫苗生产。第二项研究工程师小说纳米颗粒作为候选疫苗,使用这个新的知识。

“这是一个大工程和设计方面的成就,”朱江TSRI生物学家说。

朱共同与伊恩·威尔逊第一项研究中,汉森的结构生物学教授和系主任TSRI的综合结构和计算生物学和共同第二TSRI副教授安德鲁·沃德。

2016年6月28日,这项研究结果发表在《自然通讯》杂志上。

稳定艾滋病毒

在第一个出版,朱镕基和研究员狮子座香港(第一作者研究现在在美国国立卫生研究院)建立在先前的结构性研究威尔逊从病房和实验室调查特征称为“亚稳定性。“亚稳度描述的紧张状态艾滋病毒包膜糖蛋白(Env)三聚物当它将像一个弹簧加载经历戏剧性的变化,使病毒进入细胞。

亚稳度给科学家们带来了一个问题想要创建一个精确的图像的目标,看看人类的免疫系统病毒。

亚稳定性也站在天然免疫和疫苗生产。适应性免疫系统在这两种情况下,它需要识别功能,稳定版本的病毒proteins-a mugshot-so它可以产生抗体和病毒攻击的实际碰到它。

不幸的是,由于病毒的亚稳定性、变形趋势,艾滋病病毒的结构蛋白已被证明难以建立用于疫苗的设计。沃德和威尔逊组TSRI以前确定低温电子显微镜和x射线结构其他Env构造;然而,当前的方法来稳定Env不一定稳定的在一个的HIV病毒株在另一个,很难设计一个阿森纳Env蛋白质帮助引起广泛中和性的抗体,能够对抗许多类型的艾滋病毒。

促进疫苗的努力,TSRI研究者想要追踪亚稳定性的根本原因,江和香港假设改变Env会改善其整体性能的一个关键地区。

他们猜测Env的地区称为HR1上可能与亚稳态。

“HR1上基本上类似于一个高度弯曲的树枝,愿春天回直,“香港说。“这小弯曲HR1上地区可能是亚稳态。在大多数发表Env结构,这一地区出现无序突变或在其原生形式松散。从这些观察,似乎合理的重新布线HR1上弯曲可以极大地稳定Env。”

实际上,当科学家们调整艾滋病毒的基因序列,他们能够缩短HR1上,防止其转换和保持其余的结构稳定。

“我们发现HIV是亚稳的根本原因之一,”朱说。

然后研究人员表明,他们的稳定Env三也几乎完全模仿真正的艾滋病三聚物的结构,表明他们在疫苗可能是有用的。自重新布线HR1上应该防止Env经历必要的感染细胞变形变化,稳定战略还可能导致蛋白质或dna疫苗。此外,修改后的三聚物也有可能是在合理的大量生产和高purity-important考虑在工业规模的疫苗生产。

最后,因为许多病毒包含亚稳Env蛋白质与HR1-like地区,这种TSRI-developed工程方法可能适用于疫苗的设计其它病毒性流感和埃博拉病毒等病原体。

新的候选疫苗

在第二篇论文中,研究人员调查设计纳米粒子可以模拟艾滋病。

粒子不新疫苗的设计。他们提供了成功的支柱人类乳头瘤病毒(HPV)疫苗,乙肝和乙肝E -“人类最有效的疫苗,”朱。

这些纳米颗粒被称为病毒样颗粒(一种),是在自然界发现的其他蛋白质的空心壳。科学家们发现,他们可以将病毒蛋白添加到外面的壳,创建一个假的病毒。然后骗子能够刺激机体产生抗体的长期保护真正的病毒。

但随着朱和他的同事们专注于创造种类艾滋病种,Env三聚物,再一次提出了一个挑战。

三聚体是由三个子单元,形成基础上皇冠的形状。皇冠的顶部是技巧的三个子单元满足的地方。

科学家们发现,免疫系统不能产生广泛中和抗体疫苗时只包含一个三聚物的一部分。艾滋病毒免疫系统需要看到完整的蛋白质也称为抗原刺激免疫系统产生抗体时,本国三聚物的上下文。

构建人造病毒,在新的研究中研究人员增加艾滋病毒三纳米颗粒,自然自己锁在集群三个子单元。三个子单元聚集在一起,研究人员猜测,他们可以把艾滋病毒抗原在一起形成一个三聚物。

“我们的想法是“融合”三聚物的hiv - 1抗原纳米颗粒单元,所以当单元“自组装”他们带来三个附加hiv - 1抗原在一起,“TSRI职员科学家Linling他说,担任co-first作者研究的纳塔莉亚·德·瓦尔,TSRI研究员的研究。

这是一个壮举几何和工程工作。“真的很有挑战性,妥善HIV Env纳米颗粒,同时保持其自然三聚物的形式,而是我们做到了,”朱说:“Env的多个副本现在显示在纳米颗粒表面,就像一个真正的病毒会做什么。”

团队然后测试不同纳米粒子和三聚物的版本,其中包括基于稳定Env在第一项研究中,找到最佳的组合。六个设计在实验室检测工作,现在等待试验动物模型。

“我们仍在努力寻找新的候选疫苗引起人类的保护性反应,”威尔逊说。“未来的挑战是了解如何使用这些新的候选疫苗诱导保护性广泛中和抗体反应和开发适当的方案计划这个响应。”

除了朱,威尔逊,病房里,他和德瓦尔,作者的第一项研究中,“Uncleaved prefusion-optimized gp140三来自亚稳定性分析hiv - 1的信封,“是Nemil Vora,查尔斯·d·莫里斯Parisa Azadnia和TSRI本周;Devin Sok TSRI,国际艾滋病疫苗倡议(IAVI)中和抗体中心和协作为艾滋病疫苗的发现(抽象智力),和TSRI中心艾滋病毒/艾滋病疫苗免疫学和免疫原发现(CHAVI-ID);IAVI,丹尼斯·r·伯顿的TSRI CHAVI-ID和雷根研究所正是从。