代谢产物如何将“坏”脂肪转化为“好”脂肪

“新陈代谢”描述了身体的化学变化，为生长和整体健康创造必要的物质。代谢物是在这些代谢过程中产生和使用的物质，或者，正如斯克里普斯研究所及其药物开发部门Calibr的一项新发现所示，代谢物也可能是治疗严重疾病的有效分子。

在一项研究中代谢物该论文发表于2022年8月，研究人员使用新型药物发现技术发现了一种代谢物，可以将白色脂肪细胞(“坏”脂肪)转化为棕色脂肪细胞(“好”脂肪)。这一发现为解决肥胖、2型糖尿病和心血管疾病等代谢疾病提供了一种潜在的方法。更重要的是，它表明了使用这种创造性的药物发现方法来确定无数其他潜在治疗方法的前景。

“许多类型的分子没有进入市场的原因是因为毒性，”联合资深作者说Gary Siuzdak博士斯克里普斯代谢组学中心高级主任，斯克里普斯研究所化学、分子和计算生物学教授。“有了我们的技术，我们可以提取出内源性代谢物，也就是身体自己产生的代谢物，它可以产生与药物相同的效果，副作用更小。这种方法的潜力甚至在FDA最近批准的Relyvrio中得到了证明，Relyvrio是两种内源性代谢产物的组合，用于治疗肌萎缩性侧索硬化症(ALS)。”

代谢性疾病通常是由能量稳态失衡引起的——换句话说，当身体摄入的能量大于消耗的能量时。这就是为什么某些治疗方法集中在将白色脂肪细胞(称为脂肪细胞)转化为棕色脂肪细胞。白色脂肪细胞储存多余的能量，最终会导致代谢疾病，如肥胖，而棕色脂肪细胞将这些储存的能量溶解为热量，最终增加身体的能量消耗，并帮助恢复平衡。

Zafirlukast诱导棕色脂肪细胞组织的产生。用zafirlukast处理的前脂肪细胞(右图)，棕色脂肪细胞(红色部分)比用DMSO对照培养的前脂肪细胞(左图)更普遍。资料来源:斯克里普斯研究与校准公司

为了发现一种可以刺激棕色脂肪细胞产生的疗法，研究人员搜索了calibrr的ReFRAME药物再利用库，该库包含14,000种已知的药物化合物，这些化合物已被FDA批准用于其他疾病，或已经过广泛的人体安全性测试。利用高通量筛选(一种自动药物发现方法，用于在大量信息中搜索)，科学家们扫描了ReFRAME，以寻找具有这些特定功能的药物。

这就是他们如何发现了fda批准的用于治疗哮喘的药物zafirlukast。通过一系列细胞培养实验，他们发现zafirlukast可以将脂肪细胞前体细胞(称为前脂肪细胞)转变为主要的棕色脂肪细胞，以及将白色脂肪细胞转化为棕色脂肪细胞。

虽然这是一个令人鼓舞的发现，但服用高剂量的zafirlukast是有毒的，而且还不完全清楚zafirlukast是如何转化脂肪细胞的。这是研究人员与Siuzdak和他的代谢物专家团队合作的时候。

“我们需要使用额外的工具来分解zafirlukast机制中的化学物质，”该论文的联合高级作者、calibre转化药物发现研究的主任克里斯汀·约翰逊博士说。“换句话说，我们能否找到一种代谢物，它能提供与zafirlukast相同的功能效果，但没有副作用?”

Siuzdak和他的团队设计了一套新颖的实验，被称为药物引发的活性代谢组学(DIAM)筛选，以帮助回答Johnson的问题。DIAM使用液相色谱法(一种分离混合物中成分的工具)和质谱法(一种根据重量和电荷分离颗粒的分析技术)等技术来汇集数千个分子并识别特定的代谢物。在这种情况下，研究人员在脂肪组织中寻找可能导致棕色脂肪细胞产生的代谢物。

在将3万种代谢特征减少到17种代谢物后，他们发现了豆豆酰甘氨酸——一种内源性代谢物，可以促进棕色脂肪细胞的生成，而不伤害细胞。在分析中测量的数千种代谢特征中，只有肉豆蔻酰甘氨酸具有这种特殊的特征，即使在结构几乎相同的代谢物中也是如此。

Johnson补充说:“在成千上万的其他分子中识别肉豆蔻酰甘氨酸，证明了Siuzdak方法和这些技术的力量。”“我们的发现说明了当分析化学团队和药物研发团队密切合作时会发生什么。”

参考:gujas C, To A，黑山-伯克JR，等。药物引发的活性代谢组学鉴定肉豆蔻酰甘氨酸是一种有效的内源性代谢产物，可用于人类棕色脂肪的分化。代谢物。2022; 12(8): 749。2022年8月16日发布。doi:10.3390 / metabo12080749．

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