一种有前途的亨廷顿舞蹈症治疗如何靶向突变蛋白
亨廷顿舞蹈症是由亨廷顿蛋白反复发生毒性变化引起的。来自分子神经学系和干细胞生物学(Universitätsklinikum Erlangen)和FAU的跨学科团队现在发现了一种治疗方法，目前正在进行临床试验。研究人员发现，一种小分子加速了蛋白质合成所必需的特定信使分子的降解，从而使患者体内的亨廷顿蛋白水平显著下降。小分子是一种低分子量的有机物质，能够改变蛋白质合成等生物过程。通过这项开创性的研究，来自埃尔兰根的跨学科团队首次证明了亨廷顿患者的神经细胞是如何被治愈的。这些结果有助于在临床实践和患者治疗中长期实施rna修饰方法治疗亨廷顿舞蹈症等致命疾病。他们的研究成果最近发表在著名的《自然通讯》杂志上。
亨廷顿舞蹈病的特点是不断增加的不自主的，有时是突然的运动。除了这种不安之外，患者还患有严重的认知障碍和精神症状。大多数人在年轻时患病，亨廷顿舞蹈病通常在发病20年后致命。其原因是亨廷顿基因的特定变化，这种基因的遗传概率为50%。从遗传学上讲，亨廷顿蛋白基因中有一小段重复扩增，这被称为CAG重复。这些会导致亨廷顿蛋白在神经细胞中聚集，从而不可挽回地破坏它们。
目前正在临床测试的治疗方法试图降低亨廷顿蛋白水平。来自Universitätsklinikum Erlangen的遗传运动障碍诊所的研究人员也在研究这种方法，作为早期2a期临床研究的一部分。小分子，在Erlangen研究人员的案例中，活性物质Branaplam以片剂的形式给药;它们降低了亨廷顿蛋白的水平。这一发现促使制药公司诺华(Novartis)开展了首项国际研究，研究了Branaplam治疗亨廷顿舞蹈病的有效性。然而，其作用机制尚不清楚。为了在亨廷顿患者的人类神经细胞中发现这一点，来自神经学、神经科学和分子神经学和干细胞生物学的生物信息学领域的跨学科团队Universitätsklinikum Erlangen联合起来。脑神经细胞是在实验室中使用诱导多能干细胞生产的，这些干细胞是从人类皮肤细胞中获得的，随后被编程到早期细胞发育阶段。研究小组用Branaplam治疗亨廷顿患者的神经细胞，发现即使在添加非常少量的活性物质后，有害的亨廷顿蛋白也减少了。
之前已经知道Branaplam与RNA信使分子结合。为了研究活性物质对RNA信使分子的影响，采用RNA测序的方法测定了许多细胞系中的RNA分子。来自干细胞生物学系的Florian Krach博士利用生物统计学方法和人工智能成功地破译了大量数据中的作用机制，并发现Branaplam对所谓的RNA生物分子剪接有显著影响。在这个过程中，多余的RNA信使分子被去除。这也在亨廷顿基因的RNA信使分子中观察到。亨廷顿RNA中剩余的部分破坏和降解RNA信使分子，这意味着转基因亨廷顿一开始就不能发育。
参考:李文杰，李志强，李志强，等。一种替代剪接调制器减少突变HTT并改善亨廷顿病患者神经元中的分子指纹。Nat Commun．2022; 13(1): 6797。doi:10.1038 / s41467 - 022 - 34419 - x
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