RNA分子如何关闭X染色体

哺乳动物发育的奥秘之一是，早期女性胚胎中的每个细胞都关闭了它的两个X染色体副本中的一个，只留下一个功能正常的。多年来，X染色体失活背后的机制一直不清楚，但来自美国科学院的科学家Eli和edybroad再生医学和干细胞研究中心现在在理解这一过程方面迈出了重要一步。

他们的发现基于对小鼠干细胞的研究，颠覆了之前关于X染色体失活是如何在女性胚胎中启动的假设，并可能导致治疗某些遗传疾病的新方法，以及更好地理解其他染色体上的基因是如何沉默的。

该论文的资深作者、生物化学教授凯瑟琳·普拉斯说:“X染色体失活是发育过程中最根本的重要过程之一，我认为这项研究是最终理解它的一大成功。”发表在《细胞》杂志上。

因为女性细胞有两条X染色体，而男性细胞只有一条X染色体和一条Y染色体，失活过程阻止了女性细胞接受双倍剂量的X相关蛋白。在一些女性细胞中，遗传自母亲的X基因被沉默，而在另一些细胞中，遗传自父亲的X基因以一种看似随机的方式被关闭。

近三十年来，科学家们已经知道一种名为Xist的RNA分子是胚胎发育早期X染色体失活所必需的。他们还知道数百种其他蛋白质与Xist相互作用。但在缺乏明确证据的情况下，该领域的大多数人都错误地假设，Xist的许多拷贝包裹在目标X染色体上，或在X染色体上的不同位置之间不断移动，直接与染色体上1000多个基因中的每一个相互作用，导致它们的沉默。

在这项新研究中，普拉斯和她的同事用荧光标记单个分子，并使用超分辨率显微镜观察它们在染色体上的精确位置。当X染色体在雌性小鼠胚胎干细胞中失活时，该团队能够观察Xist和数十种相互作用的蛋白质的运动。他们发现Xist对只位于染色体上的50个点上，总共有100个Xist分子。

这篇论文的第一作者、加州大学洛杉矶分校的副项目科学家约兰达·马基(Yolanda Markaki)说:“对我们来说，仅仅从50个位点中，Xist就成功地沉默了1000个基因，这有点令人震惊。”

Markaki和Plath表明，这些Xist对不是直接与染色体上的每个基因相互作用，而是充当枢纽或蛋白质磁铁，将成千上万的蛋白质招募到染色体上的位置。然后，特化蛋白质将染色体拉成紧密凝聚的形状，这样每一部分都在这50个蛋白质云中的一个附近。从那里，这些复合物中的基因沉默蛋白与每个基因结合，将其关闭。

普拉斯说:“这里的关键见解是，Xist RNA不直接作用于X染色体，而更像是一种结构分子，它建立蛋白质来完成它们的工作。”

研究小组还发现了一种名为Polycomb组蛋白的蛋白质，它负责将X染色体扭曲成必要的形状。研究人员发现，如果没有Polycomb蛋白，只有那些已经在50个Xist位点之一附近的X染色体部分会失活。

这一发现有助于解释类似Xist的分子，即长链非编码rna (lncrna)，是如何与X染色体上的其他基因相互作用的。许多lncrna只在细胞中以非常低的数量存在，这使得科学家对它们的功能感到困惑。

普拉斯说:“现在我们知道，要使整个染色体沉默，你只需要100个Xist分子，所以很容易看出几个分子就足以建立起基因调控的小隔间。”

她说，这些观察还可以为治疗疾病指明新的方法。例如，沉默的X染色体的重新激活可以作为治疗女性X染色体相关疾病的一种策略，如Rett综合征。了解沉默是如何发生的，为了解如何在必要时逆转分化细胞中的这一过程打开了大门。

参考:马凯奇，庄建国，王勇，等。Xist使局部蛋白质梯度成核，在X染色体上传播沉默。细胞．2021; 0(0)。doi:10.1016 / j.cell.2021.10.022

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