癌症如何对治疗产生耐药性

发表在该杂志上的一项突破性研究表明，癌细胞可以开启容易出错的DNA复制途径，以适应癌症治疗科学揭示了。细菌使用同样的过程，称为应激诱变，来产生抗生素耐药性。

人体的细胞在不断地分裂，每次都需要高精度地复制30亿个DNA密码，以保证细胞的存活。研究人员发现，对于癌症来说，情况并非如此。

加文医学研究所(Garvan Institute of Medical Research)的大卫·托马斯(David Thomas)教授领导的研究小组已经证明，包括黑素瘤、胰腺癌、肉瘤和乳腺癌在内的多种癌症，在接受癌症治疗时，在复制DNA时产生大量错误，从而导致耐药性。

“抵抗治疗可以说是晚期癌症患者面临的主要问题，对他们来说，即使有效的治疗最终也会失败。我们已经发现了癌细胞用来产生耐药性的基本生存策略，这为我们提供了新的可能的治疗策略，”加文癌症研究主题负责人兼金霍恩癌症中心主任托马斯教授说。

抵抗癌症治疗

对癌症治疗的耐药性每年影响着成千上万的癌症患者，即使是最先进的治疗方法也会导致毁灭性的健康后果。

研究人员早就知道，癌细胞会积累基因变异，使它们有可能逃避治疗。但这是如何发生的——以及这一过程是否可以靶向改善癌症治疗——一直是难以捉摸的。

目前这项研究的作者通过分析癌症患者接受靶向癌症治疗前后的活检样本，开始调查治疗耐药性的潜在驱动因素。靶向疗法通过干扰肿瘤生长所需的分子来阻止癌症的生长，是治疗多种癌症的常用疗法。

他们惊讶地发现，来自接受靶向治疗的患者的癌细胞显示出比治疗前样本更高的DNA损伤水平——即使这些治疗没有直接损伤DNA。此外，研究人员使用全基因组测序来分析治疗如何导致癌症基因组的加速进化。

第一作者Arcadi Cipponi博士说:“我们的实验表明，暴露于靶向治疗的癌细胞经历了一个称为应激诱导突变的过程——它们以比未暴露于抗癌药物的癌细胞更高的速度产生随机遗传变异。”

“这个过程是古老的——单细胞生物，比如细菌，当它们在环境中遇到压力时，使用相同的过程来进化。”

癌症的两步抵抗策略

为了查明人类癌细胞中压力诱导突变的机制，研究人员进行了大规模筛选，使癌细胞中的每个基因单独沉默，以寻找导致耐药性的特定途径。

当他们使MTOR(一种压力传感器蛋白质)基因沉默时，他们发现癌细胞停止了生长，但矛盾的是，在癌症治疗的存在下，癌细胞加速了进化。

“MTOR是一种传感器蛋白质，它告诉正常细胞停止生长，因为环境中有压力。但我们发现，在癌症治疗的存在下，MTOR信号允许癌细胞改变参与DNA修复和复制的基因的表达，例如从高保真聚合酶(复制DNA的酶)转变为容易出错的聚合酶的生产，”Cipponi博士说。“这导致了更多的基因变异，最终加剧了对治疗的耐药性。”

向低保真度DNA修复和复制的转变是暂时的——一旦癌细胞对癌症治疗产生耐药性，它们就会重新激活高保真度通路。

“基因组的不稳定性本身就可能对细胞有害——这就是为什么我们的一些化疗和治疗性放疗有效的原因。我们发现，一旦癌细胞对某种治疗产生了耐药性，它们就会切换回高保真DNA聚合酶，以确保对治疗产生耐药性的细胞能够存活，”Cipponi博士解释说。

癌症治疗的新方法

研究人员说，将传统的靶向癌症治疗与靶向DNA修复机制的药物结合起来，可能会产生更有效的治疗策略。

作为原理证明，研究人员在胰腺癌小鼠模型中测试了这种药物组合。通过将癌症治疗药物palbociclib与rucaparib(一种选择性靶向DNA修复受损细胞的药物)联合使用，与单独使用palbociclib相比，他们能够在30天内将癌症生长减少近60%。

托马斯教授说:“我们的发现开辟了新的潜在策略，既可以防止压力诱导的癌症突变，也可以对已经产生耐药性的癌症更有效。”

参考:Cipponi,et al。(2020) MTOR信号调节应激诱导的突变，促进癌症的适应性进化。科学DOI: 10.1126 / science.aau8768

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