癌症基因技巧免疫细胞如何下台吗

癌症相关的基因被称为致癌基因是众所周知的刺激细胞生长和分裂,导致肿瘤的气球和传播。但是现在,研究人员斯坦福大学医学院的和无袖短上衣ChEM-H发现一个臭名昭著的致癌基因称为Myc也有直接作用在伪装增长的癌症的免疫系统。

Myc与70%以上的人类癌症有关,和吹这些癌症的覆盖可能导致癌症治疗的一个新类,研究人员认为。

他们发现myc诱发伪装的一个关键组件是一个糖分子表面涂层癌细胞。这糖发送一个“下台”的信号叫做巨噬细胞的免疫细胞,通常会吞噬和摧毁癌细胞。

发现链接两个看似无关的以前的观测:癌细胞与健康细胞不同模式的糖表面,和Myc癌基因在某种程度上保护癌细胞的免疫系统通过增加细胞特定蛋白的生产。解密所需的连接两个实验室的合作,一个由糖化学家和最近的诺贝尔奖得主卡洛琳贝尔托齐博士,另一个由癌症专家院长Felsher,医学博士。

“我认为这很有可能导致一个完全新的癌症疗法,“Felsher说,医学教授和病理。Felsher也指导斯坦福大学转化医学研究和应用中心合作,鼓励医生和基础科学家将他们的结果到诊所。“许多癌症治疗了,本质上,通过试验和错误,但这是完全不同的。我们知道的机制和目标这个过程究竟如何。”

说:“这是一个引人注目的连接贝尔托齐,安妮·t·和罗伯特·m·巴斯人文与科学学院的教授。“我的实验室一直试图理解为什么肿瘤细胞糖的表面,改变了模式和这些变化如何帮助细胞逃避免疫系统。现在我们知道,Myc调节蛋白质的生产,使这些糖分子诱骗免疫系统忽略了癌细胞。”

Felsher和贝尔托齐,无袖短上衣贝克家族主任ChEM-H,是研究的高级作者,3月10日在线发表在《美国科学院学报》上。研究生本杰明•史密斯和教练安雅矽博士的主要作者研究。

基因误入歧途

癌基因是好基因变坏。在去黑暗之前,他们发挥重要作用在控制细胞分裂。但当它们突变或摆脱了通常严格监管层细胞使用温和的他们的活动,他们刺激细胞分裂和肿瘤的快速增长。

像许多致癌基因,Myc属于一个类称为转录因子的蛋白质。转录因子是主监管机构,调节细胞的许多蛋白质水平向上或向下,以应对外部和内部信号。这些蛋白质可以忽略信号刺激细胞停止分裂,或避开内置的细胞自杀程序旨在废除行为不端的细胞。他们还可以调节细胞的外部环境,哄骗不友好的邻居到联盟,或促进新血管的生长提供急需的氧气越来越多的肿瘤。简而言之,他们是完全准备肆虐时出错。

Felsher花了几十年研究Myc引发癌变细胞内外。在他职业生涯的早期,他开始怀疑,Myc也压低了免疫系统——一个相对较新的概念。

贝尔托齐是一个专家模式的分析糖,或聚糖,猪鬃的表面每一个活细胞。这些糖是眩晕的复杂的结构,和他们协调关键交互与其他细胞信号分子如激素和病原体如病毒和细菌。他们需要专业知识和设备研究彻底,和贝尔托齐领域处于世界领先地位。

Felsher和矽Felsher的实验室的博士后学者,得知Myc有可能控制蛋白质的一种叫做糖基转移酶的表达,有必要构建复杂分子包括细胞表面的糖。但是他们没有工具或技能追求发现。

但在2016年的夏天,Felsher邀请贝尔托齐在研讨会上发言的转化医学研究和应用中心。贝尔托齐,刚刚来到斯坦福大学,热情地接受了邀请。

“我来到斯坦福大学寄予厚望,我可以直接与医生和交互学习更多关于人类疾病,“贝尔托齐说。“他们比我更了解生物学。所以我非常兴奋当院长让我说话。我想,会有一堆医生那里!“这对我来说是一个全新的东西。”

在《会饮篇》,贝尔托齐谈到在她实验室的观察意见,这使得她一直在思考。

“我们知道,已经知道了一段时间,有变化模式的糖分子表面的癌细胞,并且我们想知道如果有新疗法基于这些变化的机会,”她说。

当她说话的时候,房间里的气氛变了。”我们的学生聚在一起讨论后,说:“这都是有意义的。“Felsher回忆道。“我起鸡皮疙瘩的感觉,”贝尔托齐说,听完从Felsher和他的实验室成员Myc和糖基转移酶酶之间的联系。“我们意识到这一定是糖是如何改变的。”

实验室立即同意合作,与矽Felsher实验室提供的信息Myc作为癌基因及其作用,史密斯和贝尔托齐实验室贡献糖科学知识的人们,也叫“糖生物学”。

搜捕Myc的角色

一起,实验室发现Myc驱动一个叫做ST6GalNAc4糖基转移酶的生产,这是必要的,使一个糖分子称为disialyl-T突然出现在表面丰富Myc-driven癌细胞。Disialyl-T绑定到另一个分子表面的巨噬细胞,烙他们一举从敌人的朋友。

这种互动是非常重要的;白血病细胞由Myc基因表达,但不能使ST6GalNAc4,增长更为缓慢在实验室老鼠和产生更强的免疫反应比细胞可以使ST6GalNAc4肿瘤。此外,史密斯和矽发现,患有癌症,高水平的Myc和ST6GalNAc4肿瘤附近的预后较差,同时免疫细胞较少比水平较低。

“这Myc和糖生物学之间的联系真的很壮观,而且它就在面前,每个人的脸,“贝尔托齐说。“我们知道从院长Myc的以前的工作,调节细胞生长和分裂,这显然是重要的癌症。但我们不知道的是,Myc可以驱动的表达在肿瘤细胞表面糖可以逃避免疫系统的识别。”

研究人员迫切希望继续合作开发小说新的癌症疗法。

“在我们看来,有两个明显的方向的研究,“贝尔托齐说。“首先,我们想要测试其他致癌基因是否也影响了肿瘤细胞表面的糖结构。第二,我们想看看我们是否可以抑制ST6GalNAc4增强巨噬细胞的能力摧毁癌细胞。”

“斯坦福大学在做什么——故意把医生和基本来自不同领域的科学家们——正是我们要治疗疾病的方式,“Felsher说。

来自英属哥伦比亚大学的研究人员,加州大学旧金山城市的希望和爱荷华大学的也导致了工作。

参考:史密斯呸,矽,科雷亚公里,et al . MYC-driven Siglec配体的合成是一个glycoimmune检查站。PNAS。2023,120 (11):e2215376120。doi:10.1073 / pnas.2215376120

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