染色体变化如何驱动癌症吗

绝大多数肿瘤细胞太少或太多的某些染色体的拷贝,一个国家称为异倍性。但几十年来,研究人员争论是否非整倍性促进了癌症的增长,或只是一个副作用的肿瘤细胞的快速增长。这样大规模的DNA的变化难以研究。

现在,麻省理工和哈佛大学的研究人员和丹纳-法伯癌症研究中心的研究发现,由于他们开发的一个计算工具——非整倍性驱动癌症恶化。使用这种方法,科学家们相比大型染色体的变化从10000多名癌症患者和肿瘤细胞识别关键的染色体区域,复制或删除时,肿瘤细胞是有害还是有益的。工作还揭示了一个新的角色一个已知的癌症基因WRN——结果,研究小组说,展示了这种类型的分析可以揭示癌症生物学的新见解。

研究结果,发表在今天自然,可能导致指导癌症治疗的新方法或开发靶向药物。

“这项研究提供了一个计算的答案,通过直接利用病人的肿瘤样本,那古老的问题,这些大规模的事件是否真正推动癌症或只是被动应战,“说Rameen Beroukhim,这项研究的文章的第二作者,准会员癌症计划广泛,一个哈佛大学医学院肿瘤学家,丹娜-法伯癌症研究所和布莱根妇女医院。“我们发现,这些非整倍性被直接选择支持或反对根据其对肿瘤细胞的影响。”

一个常见的问题

大多数人类细胞含有23对染色体,但在19世纪末期,科学家们注意到,肿瘤往往细胞的染色体数目异常。最近,研究表明,非整倍性——包括复制或删除整个染色体的怀抱——出现在近90%的人类癌症,经常出现在癌症早期,与临床结果更糟糕。

一些研究人员怀疑,非整倍性癌细胞出现的严重失调,没有真正的对癌症的影响。自删除或复制的DNA区域参与了非整倍性可以包括成百上千的基因,压制任何分子机制的非整倍性影响肿瘤生长困难。

“我们认识一个多世纪以来,这些非整倍性非常著名的癌症基因组,但是我们没有伟大的方法来研究它们,”艾莉森·泰勒说,论文的文章的第二作者,前广泛和丹娜-法伯癌症研究所博士后研究员现在是哥伦比亚大学医学中心的助理教授。

长和短

在癌症研究非整倍性,Beroukhim和泰勒,与第一作者合作Juliann施和其他同事,想知道他们是否能利用其他类型的染色体短癌细胞的变化,梳理出部分的染色体可能在肿瘤的生长和生存中发挥作用。

“有大规模的变化,不太适合的典型定义一个非整倍性,但仍会影响染色体臂的很大一部分,“Shih说,以前广泛和助理计算生物学家现在在科克莱恩的内科医学院大学的内华达州,拉斯维加斯。“我们开始认为这些事件可能给我们短信号是否选择对某些癌症细胞染色体变化。”

团队开发了一种方法,称为BISCUT(断点识别重要的癌症未被发现的目标),分析大变化在哪里最有可能在每个染色体开始或结束。如果一开始和端点在完全随机的点,这将表明,非整倍性没有直接影响癌细胞的生存。然而,如果一个特定的地区往往是包含在一个大规模的染色体改变,这将暗示非整倍性包括这个领域是帮助癌细胞生存。相反,如果一个地区通常被排除在外,这将表明,非整倍性包括这个区域杀死癌细胞或阻碍其增长。

研究人员使用BISCUT分析10872个肿瘤样本33个癌症类型,使用数据从癌症基因组图谱(TCGA)。分析显示193个地区内或附近的非整倍性,癌细胞似乎选择支持或反对。不到一半包括已知的癌症基因。

Beroukhim的小组还发现,在不同的染色体非整倍性的频率与预测区域内非整倍性选择压力。

”这是一个很清楚的显示方式选择似乎非整倍性模式的主要驱动力,因此,非整倍性是影响癌细胞生存,“Beroukhim说。

对治疗

在近三分之一的癌症TCGA, 8号染色体丢失一只胳膊,但研究人员从未确定为什么这个非整倍性如此常见。研究表明,删除8号染色体上更有可能包括癌症基因WRN比其他区域的DNA,这表明它有一个特别大的影响。

某些癌症类型是已知的依赖WRN和药物已经在开发阻止基因。然而,这项新研究显示不同的角色在多达三分之一的癌症,在部分损失的基因似乎帮助癌细胞生存。这个观察可能导致选择性地杀死癌细胞窝藏的新治疗方法WRN损失,识别患者的方法将最有可能受益于这些类型的治疗方法。

这样的发现是一个例子的许多见解Beroukhim,泰勒,施认为他们的数据集将最终导致。独立的研究可以深入研究每个染色体区域被BISCUT背后的机制。的许多地区,他们怀疑,将指向新药物靶点或筛选癌症患者最有效的治疗方法。

“我们的能力来解决一个古老的问题的一个例子是癌症研究可以使大跳跃甚至地区似乎已经绝望地阻碍,“Beroukhim说。

参考:Shih J, Sarmashghi年代,Zhakula-Kostadinova N, et al。对肿瘤癌症非整倍性的,主要是由影响健康。自然。2023:1-8。doi:10.1038 / s41586 - 023 - 06266 - 3

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