有一个类抗癌药物引起炎症的副作用被发现

酪氨酸激酶抑制剂是一种类型的癌症靶向药物,可以攻击特定类型的癌细胞,防止相乘。虽然这些抑制剂,称为TKIs,可以在某些癌症战斗是非常有用的,他们还造成严重的炎症性副作用,限制其使用。日本一个研究小组发现了潜在的机制导致这种炎症。

“这项研究显示底层机制TKIs引起炎症,因此提供了分子基础,必须克服inflammatory-based副作用,”Atsushi Matsuzawa说,教授实验室卫生化学、制药科学研究生院、东北大学。

团队的研究结果发表在《免疫学2023年2月6日。

这些TKIs抗癌药物至关重要。然而,使用TKIs经常启动体内炎症,如间质性肺炎肺疾病。早些时候从他们的研究中,研究团队发现代表TKI叫吉非替尼(GF)引起的肺部炎症。女朋友是一个有用的癌症药物用于治疗某些乳腺癌、肺癌和其他癌症。它通过针对表皮生长因子受体。女朋友是用来治疗癌症时,它也可以引起炎症在病人的肺,通过NLRP3 inflammasome。的NLRP3 inflammasome是人体免疫系统的一部分,在先天免疫中发挥着重要作用。但当NLRP3 inflammasome激活不当,它会引起各种炎症性疾病的发展。

直到现在,科学家还没有完全理解为什么NLRP3 inflammasome被激活,但是证据似乎指向线粒体功能障碍。当线粒体是健康的,他们的工作像电池一样,产生能量在体内的细胞。线粒体功能障碍发生在线粒体不工作,他们应该因为疾病。在此前的研究中,团队发现女朋友激活NLRP3 inflammasome通过线粒体损伤,导致间质性肺炎的患者。然而,他们没有明白女朋友启动线粒体损伤和其他TKIs是否也分享这一机制。

进行他们的研究中,研究小组在酪氨酸激酶,那些工作的酶作为一种“上”和“关闭”开关在许多细胞的功能。他们专门研究Src家族激酶,称为SFKs。SFKs nonreceptor酪氨酸激酶,调节许多细胞过程。有11种SFKs在人类基因组中。有些SFKs在线粒体和线粒体的功能中发挥重要作用。研究小组发现他们测试的所有TKIs抑制激酶活性的skf线粒体负责NLRP3 inflammasome。

TKIs他们的团队的综合分析测试表明,这些TKIs作为强大的竞争者。此外,小组观察脱靶的活动可能导致的副作用。”作为一个重要的发现,所有TKIs我们测试共享一个共同的非目标对线粒体SFKs活动。因此,阻止访问TKIs线粒体是防止炎症的好方法,”Matsuzawa说。他们还指出,其他TKIs不影响线粒体的活动SFKs可能克服inflammatory-based副作用。另一种方法,当有效抑制剂NLRP3 inflammasome开发,管理TKIs同时NLRP3抑制剂可以抵消副作用。团队的结果提供深入的生物学和临床意义NLRP3 inflammasome SFKs。

展望未来,球队的下一步是提出一个新的方法以避免inflammatory-based TKIs的副作用。他们希望在开发新TKIs不启动炎症。

参考:Sekiguchi Y, Takano年代,野口T, et al。NLRP3 inflammasome作为传感器的探测活动减退线粒体Src家族激酶。J Immunol。2023,210 (6):795 - 806。doi:10.4049 / jimmunol.2200611

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