免疫细胞如何成为激活?
趋化因子受体,位于许多免疫细胞的表面,在他们的功能起着重要的作用。趋化因子是小蛋白质绑定到这些受体和控制白血细胞的运动和行为。然而,尽管这个家庭的重要性的受体,其激活机制仍然知之甚少。在瑞士,日内瓦大学的一个研究财团(UNIGE)、巴塞尔大学的生物和保罗谢勒研究所(PSI) Villigen成功地解码CCR5受体的激活机制,这个家庭的成员与一些疾病如艾滋病毒/艾滋病、癌症和COVID-19的呼吸道并发症。这一发现是一个重要的步骤在趋化因子受体生物学的理解,为提高新药提供有价值的见解,这重要的受体家族。这个工作可以发现在《科学》杂志上的进步。
CCR5受体在炎症和免疫防御中起着重要作用,一直是抗艾滋病药物的一个重要目标。“近25年前开始研究CCR5作为抗击艾滋病”的一部分,Stephan Grzesiek解释说,教授巴塞尔大学的生物,一同工作系的教授奥利弗·哈特利UNIGE医学院病理学和免疫学,和他的同事们从保罗谢勒研究所(PSI)。“这的确是艾滋病毒感染机制的基础,但似乎也在许多病理过程中是非常重要的,尤其是在癌症和炎症性疾病。然而,为了更好地利用它来治疗的目的,我们需要理解,在原子层面上,通过其绑定到趋化因子激活是如何工作的。”
趋化因子是小信号分子发挥核心作用的循环,激活免疫细胞。膜受体的白细胞,它们充当指南,确保细胞在正确的时间到达正确的位置,保持免疫系统和应对感染或损伤。但受体是如何能够趋化因子在细胞外的对接?以及这是如何激活消息传播到细胞内部,这样它就可以做出回应。
想象在3 d原子结构
直到现在,这一现象的研究已经受到观察的困难时受体的三维结构绑定到分子激活它们。为此,巴塞尔团队,专门从事结构生物学、低温电子显微镜的工具,可以用来保护和观察生物体的最小元素的结构。“然而,为了了解整个过程,有必要利用工程趋化因子与受体结合的比自然更稳定的”,奥利弗·哈特利说。“为此,我们能够利用的分子过程中,我们发现了我们的艾滋病药物研究。“事实上,其中一些变异over-activate受体而其他人完全阻止他们。
正确的适合锁的关键
嵌入细胞膜的受体,就像一个“锁和钥匙”的机制。特定部分的趋化因子结构必须适应CCR5锁激活受体的结构的变化,然后让它触发激活和白细胞的迁移。“趋化因子的活化能力是由某些氨基酸(蛋白质构建块),必须安排在一个特定的模式。如果这部分的趋化因子采用直线形状,它成功地激活受体。但如果氨基酸是改变,分子采用稍微不同的形状,虽然维护了一个很强的结合受体,阻止其激活”,解释了奥利弗·哈特利。这些小的变化从而使受体催化剂和抑制剂之间的区别。
因此针对性和更有效的药物
尽管一个几乎相同的架构,分结构工程趋化因子差异决定他们的激活或抑制受体的能力。详细了解这种机制将允许提高开发新药物的化合物能够微调免疫系统。
参考
科学的进步。doi: 10.1126 / sciadv.eabg8685
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