免疫细胞如何“看”突变可能导致改进癌症免疫疗法吗

第一次,一个研究小组已经确认和分析免疫细胞的步骤“看到”和应对癌症细胞,提供洞察原因一些治疗可能有效的对某些病人而不是其他人的。

的加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心科学家领导的研究认为他们的发现将导致更好、更个性化的免疫疗法——即使是病人的免疫系统目前没有出现响应治疗。

迈出的重要一步。“这是一个我们对t细胞反应的“看到”的肿瘤以及它们如何随时间变化的肿瘤在血液中循环,”说克里斯蒂娜Puig-Saus博士加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心的研究人员,兼职的加州大学洛杉矶分校的医学助理教授,第一作者研究自然界中。

“深入了解T细胞的反应明显转移瘤群众将帮助我们设计更好的治疗方法和工程师T细胞以多种方式来模仿他们,”她说。

研究人员适应先进的基因编辑技术做出前所未有的对转移性黑色素瘤患者的免疫反应收到anti-PD-1检查点抑制剂免疫疗法。虽然称为T细胞的免疫细胞有能力检测突变的癌细胞并消除它们,使正常细胞无恙,癌细胞经常逃避免疫系统。检查点抑制剂的设计是为了提高T细胞的识别和攻击癌细胞的能力。

”这个工作,我们可以知道一个特定的病人的免疫系统识别癌症区分从正常细胞和攻击它,”说安东尼里巴斯,医学博士加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心的研究员,加州大学洛杉矶分校的医学教授,这项研究的文章的第二作者。

研究人员表明,当免疫疗法是有效的,它将不同的T细胞对一小群选择突变的肿瘤。这些t细胞反应扩大和发展过程中治疗,肿瘤和血液中。患者来说,治疗失败也对类似现在的t细胞应答肿瘤的突变数量减少,但这些免疫反应更多样化,治疗期间,他们不扩大。

“这项研究表明,病人没有回应治疗仍然产生tumor-reactive t细胞应答,“Puig-Saus说。“这些T细胞可能孤立和免疫受体用于基因修改大量的T细胞重定向他们对病人的肿瘤。这些T细胞可以扩大文化和被患者治疗肿瘤。”

11个病人研究,七个有回应PD-1封锁;四个没有。肿瘤的突变的数量介于3507 - 31之间。尽管如此广泛,突变的数量被tumor-reactive T细胞13和1之间不等。临床患者从治疗中获益,一系列的反应是不同的,在61年和七种不同的突变特异的T细胞隔离在血液和肿瘤。相比之下,患者缺乏对治疗的反应,研究人员只发现14和两个不同的T细胞。

在应对治疗的病人中,研究人员能够隔离tumor-reactive T细胞在血液和肿瘤治疗,但病人没有反应,T细胞循环没有检测到。然而,研究表明,免疫受体的T细胞隔绝所有的病人——不管反应不重定向免疫细胞对肿瘤的特异性,产生抗肿瘤活性。

工作描述患者的T细胞活动和没有临床反应成为可能通过创建一个新技术使用复杂的技术来分离mutation-reactive T细胞从血液和肿瘤样本。它建立在技术开发合作里巴斯,詹姆斯•希斯博士,西雅图,系统生物学研究所主席大卫巴尔的摩,博士,诺贝尔奖获得者,加州理工学院的名誉教授和加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心的一员。

正如前面发表在《自然》杂志,在癌症的免疫治疗学会(丰)2022去年11月,医药技术进一步开发的协议,使用CRISPR基因编辑将基因插入到免疫细胞有效地将他们重定向到识别突变在癌症患者自身的细胞。

“有了这项技术,我们生成大量T细胞表达的免疫受体mutation-reactive从每个病人T细胞分离。我们使用这些细胞的反应性免疫受体对病人的癌细胞,”里巴斯说。“新技术允许我们研究这些罕见的免疫细胞,免疫反应的介质是癌症。”

参考:Puig-Saus C, Sennino B,彭年代,et al。Neoantigen-targeted CD8 + T细胞反应与PD-1封锁疗法。自然。2023:1-8。doi:10.1038 / s41586 - 023 - 05787 - 1

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