如何喀斯特致癌基因驱动肿瘤形成
癌性肿瘤由快速生长、形状异常的细胞组成，这些细胞可以渗透并破坏健康组织，转移到身体的其他部位，并形成额外的肿瘤。部分由于其快速和侵入性，癌症仍然是美国第二大死亡原因，也是世界范围内的主要死亡原因。
肿瘤的形成通常是由称为癌基因的基因驱动的，这些基因通常参与细胞生长、增殖和死亡的正常过程。但它们也可能发生突变，并在高水平上表达，这可能会推动癌细胞的增殖。
突变的致癌基因以多种方式起作用，包括作用于靶细胞的染色质、致密的DNA结构和选定的蛋白质分子。致癌基因还与各种各样的蛋白质复合物一起工作，通过与DNA的某些区域结合，帮助打开或关闭特定的基因。
最著名的致癌基因是Kras。Kras突变体在20%的人类癌症中被发现，包括97%的胰腺导管癌，45%的结肠直肠癌和30%的肺癌。
尽管人们的注意力集中在Kras突变肿瘤的形成上，但问题仍然是为什么Kras突变对肿瘤发生如此重要。传统观点认为Kras突变只是促进细胞增殖。然而，由于许多基因都能促进细胞增殖，是什么让Kras如此致命且难以治疗呢?
由Terasaki生物医学创新研究所(TIBI)教授和首席科学官沈锡玲博士领导的一个合作团队，包括来自Terasaki生物医学创新研究所(TIBI)和杜克大学的研究人员，已经能够阐明这些过程。最近的一项研究发表在发展的细胞,他们发现Kras突变会导致细胞内染色质的重排。这种重排导致组织细胞恢复到早期发育或“茎样”状态，并错误地开始再生“新组织”，导致肿瘤形成。
研究小组发现，kras诱导的染色质重塑是由一种名为AP-1的蛋白质复合物介导的，它结合并打开染色质，重新连接细胞的命运。AP-1介导的染色质可及性机制似乎是肿瘤起始的一个常见过程，包括在肺、皮肤和肠道中。该团队证明，抑制AP-1的小分子药物阻止了肿瘤发生和细胞增殖，为治疗kras突变型肿瘤提供了一种有前途的方法。这一点尤其重要，因为目前大多数Kras肿瘤都不能用药物治疗。
更令人着迷的是，Kras/AP-1诱导的染色质重塑注入了可塑性，或承担不同细胞特征以应对突变的能力。因此，来自不同来源的kras突变细胞，如肺部的肺泡细胞和气道中的俱乐部细胞，将开始掩盖它们的细胞身份，并变得彼此相似。这为肺癌的起源问题提供了新的线索。
根据Shen博士的说法，“我们的研究证明了Kras使用基因重编程使细胞更像干细胞和可塑性的能力;它解决了长期以来关于为什么Kras在肿瘤形成中如此特殊的争论。我们对AP-1复合物作为染色质重塑的效应物的阐明，为靶向Kras提供了新的治疗机会，Kras是一个众所周知的难以药物靶向的靶点。”
TIBI董事兼首席执行官Ali Khademhosseini博士说:“了解肿瘤发生的复杂过程对于设计药物治疗和癌症筛查平台至关重要。”“沈博士的工作将被证明在满足这些需求方面是无价的，并将与我们在研究所拥有的药物输送和生理模型平台相吻合。”
参考:王志强，王志强，王志强，等。kras介导的上皮细胞增殖和可塑性的表观遗传学基础。细胞发育．2022; 57 (3): 310 - 328. e9。doi:10.1016 / j.devcel.2022.01.006．
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