病原体如何增强其在人体细胞中的毒性

细菌铜绿假单胞菌在流感、COVID-19或囊性纤维化住院患者中引起最常见的继发感染，并且对抗生素有耐药性。另一种细菌病原体，创伤弧菌，存在于生海鲜和半咸水中，可能对人类造成罕见但致命的后果。为了毒害细胞，两种病原体都使用了一种叫做ExoY的毒素，这种毒素在细菌内部几乎没有活性。然而，一旦注入细胞，ExoY就会出现一个转折点，它的活性提高了1万倍。然而，导致这种一万倍活动的确切机制直到最近才为人所知。

德国多特蒙德马克斯·普朗克分子生理学研究所与法国巴黎巴斯德研究所合作的研究人员首次发现，当毒素与细胞骨架的主要成分之一肌动蛋白相互作用时，其结构如何变得更加有序。看来，ExoY与肌动蛋白的对接诱导了毒素酶核心的稳定下降，这变得易于执行其毒性功能。科学家们使用冷冻电子显微镜(cryo-EM)和计算模拟来获得毒素结合前后的结构细节，以及酶测定来量化毒素的活性。他们的研究结果发表在《自然通讯》杂志网络版上。

Stefan Raunser是多特蒙德马克斯·普朗克分子生理学研究所的主任，也是这项研究的主要作者，他详细解释了这项研究:

你的发现是什么?为什么它令人兴奋?

我们的团队在分子水平上揭示了毒素ExoY是如何在细胞内通过与宿主分子相互作用而被激活的。有趣的是，这并不是一个直接的影响。一旦被注射到细胞中，毒素就会附着在肌动蛋白丝上，稳定之前扭曲弯曲的毒素外围部分。这种构象变化也诱导了毒素活性核心的稳定，然后为其毁灭性的酶活性做好了准备。我们把这种从远处开始的重排称为“变构稳定”，这是分子生物学中的一个真正的奇迹。

为什么你的研究对科学界很重要?

了解变构稳定背后的机制以及它在分子水平上是如何发生的是至关重要的，因为它是酶调控和复杂生物分子系统的中心主题。我们现在可以说这种作案手法是几种毒素的典型。例如，炭疽热的病原体B. anthracis使用一种毒素，在与不同的蛋白质结合后，以类似的方式从无序转变为有序。

为什么你的研究对社会很重要?

这些毒素是造成医院环境和其他地方危险感染的原因。在细胞内，它们利用其活跃的核心来损害免疫系统并逃避其反应。活性位点一直是药物开发人员的首要目标，但如果我们找到解毒剂，通过攻击变构位点来阻止酶的激活呢?因此，了解蛋白质中变结构调控的机制可能为新药的开发铺平道路，因为它在对蛋白质靶点提供理想的选择性的同时最大限度地减少毒性和其他副作用。

对于你的发现，你使用的冷冻电子显微镜方法有多重要?

Cryo-EM对于阐明ExoY如何与肌动蛋白等丝状蛋白结合至关重要。由于丝状蛋白质不能结晶，因此不可能通过x射线晶体学来解决它们的结构。

参考:贝yy A, Merino F, Mechold U, Raunser S.人体细菌病原体中核苷酸环化酶毒素的肌动蛋白依赖激活机制。Nat Commun．2021; 12(1): 6628。doi:10.1038 / s41467 - 021 - 26889 - 2

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