蛋白质如何“水滴”可能会导致一系列的遗传疾病吗

大多数蛋白质定位不同的细胞内富含蛋白质的水滴,也被称为“细胞冷凝物”。这些蛋白质包含序列的特性函数地址标签,告诉冷凝进入的蛋白质。当标签被搞砸了,蛋白质最终可能会在错误的冷凝。

根据临床医学的一个国际研究团队和基础生物学,这可能是许多未解决的疾病的原因。这个发现出现在杂志上自然。

BPTA综合症患者有典型的畸形的肢体短手指和额外的脚趾、失踪胫骨骨腿和减少大脑的大小。研究人员发现,BPTAS是由一个特殊的基因变化,导致一个重要蛋白质迁移到核仁,大量蛋白质的液滴在细胞核中。因此,核仁的冷凝物的功能是抑制和发育疾病发展。

“我们发现这一种疾病可能适用于更多的障碍。它可能不是一个罕见的独角兽,只存在一次。直到现在我们看不到这种现象,因为我们不知道如何去寻找它,”丹尼斯说角、临床医学和人类遗传学研究所的遗传学家在柏林夏洛——夏洛蒂。

马克斯普朗克研究所的科学家合作完成的分子遗传学(MPIMG)在柏林大学医院石勒苏益格-荷尔斯泰因州(UKSH)和贡献者来自世界各地,团队是推动开门了新的诊断,可能导致许多其他疾病的说明以及未来可能的治疗方法。

“我们发现了一种新的机制,可以在广泛的疾病,包括遗传性疾病和癌症,”说窝Hnisz, MPIMG研究组长。“事实上,我们已经发现了超过600个类似的突变,其中101是已知的与不同的疾病。”

“现在实际的工作刚刚开始,”增加了人类遗传学家Malte Spielmann UKSH吕贝克和基尔。“我们会找到更多这样的致病突变的基因,现在可以测试他们的方式行动。”

一个不寻常的突变

影响个人复杂和引人注目的四肢畸形,脸,和神经和骨骼系统,所描述的只是部分已经长疾病名称“brachyphalangy-polydactyly-tibial发育不全/发育不全综合症”(BPTAS)。

“只有不到十全球记录的情况下,这种疾病不仅是罕见的,但件,”马丁Mensah说,临床医学和人类遗传学研究所的遗传学家查利特。追查原因,他和他的同事解码影响五个人的基因组,发现的蛋白质的基因HMGB1在所有患者改变。

这种蛋白质的任务是组织细胞核的遗传物质和促进其他分子与DNA的相互作用,例如阅读基因。

在老鼠中,一个完整的两个染色体上的基因是灾难性的损失,导致死亡的胚胎。在某些患者只有一个复制变异,然而,使用完整的细胞复制的染色体,结果只有轻微的神经发育延迟。但新发现的情况下不符合这个计划。

“无关的所有五个人出现同一件障碍和几乎相同的突变”,曼沙说,他是一位临床科学家计划由柏林健康研究所的查利特(波黑)以及查利特。“这就是为什么我们确保HMGB1突变引起的疾病。然而,在这一点上,我们不知道如何基因产物功能引起的疾病,特别是考虑到丧失突变报告导致其他表型。”

带电蛋白质扩展

进一步研究显示,不同的突变HMGB1的有不同的后果。的测序数据显示,与严重的畸形,影响个人的阅读框最后三分之一的HMGB1基因发生了变化。

翻译后蛋白质,相应的地区现在不再配备负但带正电氨基酸构建块。这可能发生,如果许多基因序列中的字母不能被3整除丢失,因为完全连续三个字母总是编码一个蛋白质的构建块。

然而,尾巴的部分蛋白质没有定义的结构。相反,这一节悬挂的分子就像一个松散的橡皮筋。这样的目的蛋白尾巴(也称为“内在无序区域”)是很难研究,因为他们常常只与其他分子生效。那么他们的突变可能导致观察到的疾病?

细胞中的蛋白质滴

为了回答这个问题,医学研究人员接洽的生化学家窝Hnisz和亨利Niskanen MPIMG,控制重要基因与细胞冷凝物。这些droplet-like结构的行为就像油和醋沙拉酱的水滴。大量不同的分子组成,他们脱离环境,可以进行动态的变化。

“我们认为冷凝形成细胞的实际原因,“Niskanen解释道。分子为一个特定的任务以这种方式被组合在一起,说读一个基因。对于这个任务,他说,几百个蛋白质需要以某种方式使他们的正确的位置。

“内在无序区域,往往不会有明显的生物化学作用,被认为是负责形成冷凝,“Niskanen说,给一个例子来描述蛋白质的物理属性扩展是多么的重要。“我可以很容易地让一个球从许多松散橡皮筋一起保存相对紧密,可以拆卸。光滑的钓鱼线球或胶带,另一方面,会表现得完全不同。”

固化滴

细胞核的核仁也是一个冷凝,它表现为一个分散在显微镜下黑暗的斑点。这就是许多蛋白质与带正电的尾巴像挥之不去。这些提供蛋白质合成所需的机械,这冷凝细胞功能所必需的。

带正电的分子的突变蛋白HMGB1尾巴吸引核仁,随着团队从实验中观察到与孤立的蛋白质和细胞培养。

但由于突变蛋白地区也获得了一种油性,粘性部分,它往往丛。核仁失去的属性和日益巩固,Niskanen能够在显微镜下观察。这至关重要的功能受损的细胞——变异的蛋白质,文化更多的细胞死亡相比,文化没有突变的细胞。

梳理数据库

研究小组然后从成千上万的个人基因组数据的搜索数据库寻找类似事件。事实上,科学家们能够识别在66年超过六百个类似的突变蛋白的阅读框被突变蛋白质转移的尾巴,使它更加带正电也更“油腻”。的突变,101年曾与几个不同的障碍。

细胞培养试验,研究小组选择13个突变基因。在12 13例,突变体蛋白有偏好本地化到核仁。大约一半的测试蛋白质核仁的功能受损,类似的疾病机制BPTA综合症。

新的解释现有的疾病

“临床研究,我们的研究有一个令人瞠目结舌的效果,“Malte Spielmann说,领导这项研究的一起窝Hnisz和丹尼斯的角。“未来,我们当然可以阐明某些遗传疾病的原因,希望有一天对待他们。”

然而,“先天性遗传疾病,如BPTAS几乎不可能治愈甚至与我们的新知识”,角说。“因为畸形已经开发在子宫里,他们必须用药物治疗之前发展。这将是非常困难的。”

但肿瘤疾病也主要由基因决定,Hnisz补充说:“细胞冷凝物和相关的相分离细胞的基本机制,在癌症中也扮演了重要的角色。开发靶向治疗的机会这是更好的。”

参考:蒙沙,Niskanen H, Magalhaes美联社,et al。异常相分离和核仁的功能障碍在罕见的遗传性疾病。自然。2023年。doi:10.1038 / s41586 - 022 - 05682 - 1。

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