如何在ALS RNA质量控制失败吗
大阪大学的研究人员已经发现了一种细胞RNA质量控制系统的故障导致的生产额颞叶大叶性毒性蛋白的变性和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(FTLD / ALS)。他们的新研究发表在在EMBO杂志表明,C9orf72基因的异常产生毒性蛋白,阻碍细胞的能力摧毁C9orf72 RNA产生缺陷,从而导致更多的有毒蛋白质的形成。最终,这造成了一种恶性循环,从而加速疾病的过程。
无法治愈的神经退行性疾病FTLD和ALS分享遗传特性,包括他们最常见的遗传原因:扩大C9orf72基因的重复部分。细胞利用DNA编码写说明制造新蛋白质的RNA。在C9orf72-associated FTLD /肌萎缩性侧索硬化症,重复DNA转录成RNA有缺陷的重复,在细胞集群和制造有毒蛋白质。
“重复RNA可以有毒本身和高毒性蛋白的来源。所以减少重复RNA可能是一个治疗选择FTLD / ALS基因异常引起的,”Kohji Mori说,该研究的通讯作者。
研究人员用细胞模型探讨RNA外来体,系统负责破坏有缺陷的RNA。破坏EXOSC10, RNA外来体的关键球员,增加重复RNA的积累及其有毒蛋白质产品。细胞毒性蛋白的积累显示EXOSC10函数出错。研究人员证实,发现在细胞来自患者的疾病,固化RNA外来体致病性C9orf72-derived退化的网站重复RNA。
”RNA外来体降解有缺陷的RNA直到它变成了毒性蛋白的抑制效果,初始化一个恶性循环,可能加重神经退化C9orf72-associated FTLD /肌萎缩性侧索硬化症,”第一作者Yuya) Kawabe说。
通常,在一个方向上读取DNA编码,但在C9orf72重复扩张是一个转录。研究人员测试了RNA转录从两个方向,称为感和反义RNA。rna累积,产生有毒蛋白,和被EXOSC10退化。
这些发现提供了一个观察驱动疾病进展的机械在细胞水平。FTLD / ALS患者的选择不多——不治疗可以防止FTLD /肌萎缩性侧索硬化症,治愈它,甚至其进展缓慢。但这种新理解的病理过程开辟了途径探索治疗选项。
参考:Kawabe Y, Mori K,山下式T,后藤年代,Ikeda M。RNA外来体复杂降解扩大hexanucleotide重复RNAC9orf72FTLD /肌萎缩性侧索硬化症。EMBO J。2020:e102700。doi:10.15252 / embj.2019102700
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