一些组织是如何在没有氧气的情况下“呼吸”的

人类需要氧分子来进行细胞呼吸，这个过程发生在我们细胞的线粒体中。通过一系列被称为电子传递链的反应，电子在一种细胞接力比赛中传递，使细胞产生ATP，这种分子为细胞提供能量以完成其重要功能。

在这个链的末端，剩下两个电子，它们通常被传递给氧，即“终端电子受体”。这就完成了反应，并允许这个过程继续，更多的电子进入电子传递链。

然而，在过去，科学家们已经注意到，即使在没有氧气的情况下，细胞也能够维持电子传递链的某些功能。“这表明线粒体实际上可以有部分功能，即使氧气不是电子受体，”怀特黑德研究所博士后研究员杰西卡·斯皮内利说。“我们想了解，这是如何工作的?当氧不是最终的电子受体时，线粒体如何能够维持这些电子输入?”

在一个纸在12月2日的《科学》杂志上发表的文章中，怀特黑德研究所的科学家和由斯皮内利领导的合作者找到了这些问题的答案。他们的研究表明，当细胞缺氧时，另一种叫做富马酸盐的分子可以介入，充当终端电子受体，使线粒体在这种环境下发挥功能。这项研究是在前Whitehead成员David Sabatini的实验室完成的，它回答了细胞代谢领域一个长期存在的谜题，并可能为研究导致组织低氧水平的疾病提供信息，包括缺血、糖尿病和癌症。

手机接力赛的新选手

研究人员开始研究细胞如何在没有氧气的情况下维持线粒体功能，他们使用质谱法来测量在正常和低氧条件下通过细胞呼吸产生的代谢物分子的数量。当细胞缺氧时，研究人员注意到一种叫做琥珀酸盐的分子含量很高。

当你在电子传递链的末端给氧加上电子时，它会得到两个质子，变成水。富马酸盐加上电子，就变成了琥珀酸盐。斯皮内利说:“这让我们想到，琥珀酸的积累可能是富马酸盐被用作电子受体引起的，这种反应可以解释线粒体在缺氧情况下的功能维持。”

通常情况下，富马酸-琥珀酸盐的反应在细胞中是相反的方向——一种叫做SDH复合物的蛋白质复合物从琥珀酸盐中带走电子，留下富马酸盐。要发生相反的情况，SDH复合物需要反向运行。斯皮内利说:“尽管已知SDH复合物可以催化富马酸盐的还原，但从热力学角度看，这种SDH复合物不可能发生净逆转。”“富马酸盐在低等真核生物中被用作电子受体，但它们使用完全不同的酶和电子载体，而哺乳动物不知道拥有这两种物质中的任何一种。”

然而，通过一系列的分析，研究人员能够确定这种复合物确实在培养细胞中反向运行，这主要是由于一种名为泛醇的分子的积累，研究人员观察到这种分子在低氧条件下积聚。

随着他们的假设得到证实，“我们想回到我们最初的问题，并问，当细胞暴露于缺氧时，SDH复合物的净逆转是否维持了线粒体功能?”斯皮内利说。“所以，我们敲除了SDH复合物，然后我们通过多种方式证明，氧和富马酸盐作为电子受体的损失足以[使电子传递链停止]。”

所有这些工作都是在培养细胞中完成的，所以斯皮内利和合作者的下一步是研究富马酸盐是否可以在小鼠模型中作为末端电子受体。

当他们尝试这样做时，研究小组发现了一些有趣的事情:一些(但不是全部)小鼠组织能够成功逆转SDH复合物的活性，并使用富马酸盐作为末端电子受体来执行线粒体功能。

斯皮内利说:“真正酷的是，有三种组织——肾脏、肝脏和大脑——在大量组织规模上，甚至在生理氧气水平下，也在逆向操作SDH复合体。”换句话说，即使在正常情况下，这些组织也在减少富马酸盐和氧气来维持它们的功能，当氧气被剥夺时，富马酸盐可以作为终端电子受体接管。

相比之下，心脏和骨骼肌等组织能够在不逆转SDH复合物的情况下进行最小程度的富马酸还原，但没有达到在缺氧时有效保留线粒体功能的程度。

斯皮内利说:“我们认为有很多令人兴奋的工作要做，以弄清楚这个过程在不同组织中是如何被不同地调节的，并了解在疾病环境中SDH复合体是否在反向运作。”

Spinelli特别感兴趣的是研究SDH复合物在癌细胞中的行为。

“实体肿瘤的某些区域含氧量很低，而某些区域含氧量很高，”斯皮内利说。“有趣的是，思考这些细胞是如何在那种微环境中生存的——它们是利用富马酸盐作为电子受体来使细胞存活的吗?”

参考:史宾内利JB, Rosen PC, Sprenger HG，等。富马酸盐是哺乳动物电子传递链中的末端电子受体。科学．2021, 374(6572): 1227 - 1237。doi:10.1126 / science.abi7495

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