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大型运动神经元研究探索ALS基因表达

白色的金色光展示了神经元和它们之间的联系。
图源:Gerd Altmann/ Pixabay

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西达斯-西奈与加州大学欧文分校(UCI)和答案ALS联盟合作进行的一项新研究,检测了干细胞生成的运动神经元中数千个基因的表达,这些基因已知会在肌萎缩性侧索硬化症(一种致命的神经系统疾病,称为ALS或卢伽里氏病)患者中死亡。


这项研究这篇文章发表在同行评议的期刊上神经元研究显示,性别是运动神经元中不同基因表达的主要驱动因素之一,无论这些基因是否来自被诊断为ALS的患者。


“这是第一次从渐冻症患者和健康对照组中同时分化出近450株干细胞,并将其转化为运动神经元,”他说Clive Svendsen博士,执行董事Cedars-Sinai理事会再生医学研究所生物医学科学和医学教授,他是这项研究的共同资深作者和共同通讯作者。“这是来自许多实验室的科学家团队共同努力的结果,为ALS社区提供了重要的资源。”


这一发现是第一组深入的研究结果回答肌萎缩性侧索硬化症这是世界上最大的ALS生物样本资源之一。“解答渐冻人症”是与100多名科学家合作的一部分,其中包括来自1000多名渐冻人症患者的生物学和临床数据。

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这些数据来自患者的干细胞,这些干细胞随后被转化为负责肌肉功能的神经细胞——运动神经元。这些运动神经元使研究人员更好地了解这种致命疾病的机制,并可能有助于开发针对特定细胞和途径的新疗法。


研究人员可以通过雪松-西奈iPSC核心和生物制造中心,由Dhruv Sareen博士他是该研究的共同通讯作者,Cedars-Sinai生物制造中心的执行主任和生物医学科学副教授。

虽然使用人类干细胞来模拟疾病的方法并不是第一次,但从来没有人分析过这么多来自ALS患者的干细胞系。


肌萎缩性侧索硬化症是一种复杂的疾病,人们对它知之甚少,也没有已知的治疗方法。这种疾病会损害大脑和脊髓中的运动神经元,导致肌肉失去控制,最终无法运动。目前,除了使用呼吸器或喂食管等措施来帮助患者更舒适外,还没有有效治疗这种致命疾病的药物。


为了了解ALS发生的原因,并确定男性和女性ALS的不同分子特征,研究小组使用了来自ALS患者的341个干细胞系,这些干细胞系被分化为运动神经元,以及来自健康对照组的92个干细胞系。


莱斯利·汤普森博士是这项研究的共同通讯作者,也是UCI精神病学和人类行为以及神经生物学和行为的布伦教授,她的团队进行了RNA测序并分析了RNA测序,可以测量每个样本中多达32000个基因的表达。这使研究小组能够检测可能受该疾病影响的基因模式,并观察是否有任何信号可以将ALS患者与健康对照组区分开来。


研究小组没有发现与渐冻症相关的显著差异,而是发现了男性和女性之间的显著差异,无论他们是否被诊断患有渐冻症。研究人员还惊讶地发现,男性渐冻症干细胞产生的运动神经元明显多于对照组,但女性干细胞没有观察到这一点。


“我们假设我们会看到肌萎缩性侧索硬化症和健康对照组之间的基因表达差异,但这些变化是微妙的,”迈克尔·沃克曼博士说,他是该研究所的项目科学家斯文森主持实验室也是这项研究的第一作者之一。“然而,当我们分别分析男性和女性时,我们看到了一些特定的基因表达变化——尤其是在男性ALS样本中。”


以前使用这种方法的研究只使用了几行字,而且对男性和女性受试者的实验往往不平衡。只有在如此大规模的实验中,我们才发现性别是运动神经元中不同基因表达的主要驱动因素之一。


斯文森说:“众所周知,女性患肌萎缩侧索硬化症的可能性比男性低,如果她们确实被诊断出患有这种疾病,通常会在生命中晚一点,影响不同的运动神经元。”斯文森也是克里和西蒙娜·维卡家族基金会再生医学杰出主席。“现在我们已经发现了可以区分男性和女性运动神经元的基因表达模式,这可能有助于在未来设计治疗方法。”


调查人员计划继续分析不断收集并存入“答案ALS”的数据在线开源门户.资源论文中描述的所有数据都可供科学家下载,干细胞可以通过雪松-西奈iPSC核心获得。


斯文森说:“关键信息是,这些大数据集和大量的肌萎缩性侧索硬化症和控制干细胞系现在可供肌萎缩性侧索硬化症社区使用,并为这种毁灭性疾病寻找新的病因和治疗方法。”


参考:吴娟,王志强,王志强,等。渐冻症和对照组ipsc衍生运动神经元的大规模分化。神经元.2023.doi:10.1016 / j.neuron.2023.01.010


本文已从以下地方重新发布材料.注:材料的长度和内容可能经过编辑。如需进一步信息,请联系所引用的来源。

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