人类细胞阻碍埃博拉病毒保护我们的退出策略

在他们的进化生存之战,火花,使感染病毒发展策略。埃博拉病毒一旦进入宿主细胞,例如,劫持分子途径复制自身,最终使其退出细胞进入血液,在那里它可以进一步传播。

但是我们自己的细胞,在埃博拉病毒和其他许多病毒,不是没有防御。在一项研究发表在《美国国家科学院学报》上,领导的一个研究小组由宾夕法尼亚大学兽医学院的科学家发现了一种人类细胞阻碍退出埃博拉病毒的能力。

病毒和宿主蛋白质之间的相互作用促使宿主细胞增加活动的途径负责消化和回收蛋白质,研究小组发现。这活动,称为自噬或“自食”,允许更少的病毒颗粒到达宿主细胞表面,从而减少数量,可以出口到血液中,进一步传播感染。

“这种交互似乎是天生的防御机制的一部分,”罗纳德·n·哈蒂说,潘教授兽医和该研究的资深作者。“人类细胞似乎专门针对埃博拉病毒的关键蛋白质和直接到自噬途径,这是细胞过程和回收废物”。

调查从长期的关注哈蒂的实验室:VP40病毒蛋白之间的相互作用,发现埃博拉和马尔堡病毒、人类和各种蛋白质。集团的以前的工作,他们发现,一个地区的VP40,称为PPXY主题,结合相应的图案被称为WW域特定宿主蛋白质。

在许多情况下,这种PPXY-WW交互导致更多的病毒颗粒退出细胞在这一过程被称为“萌芽。“但在筛选各种宿主蛋白质扮演着一个角色在这个过程中,哈蒂和博士后晶晶梁、该研究的主要作者,发现一些相反的绑定VP40,导致初露头角的减少。其中之一是一个叫做Bag3的蛋白质,它们在2017年发表在PLOS病原体的一篇论文。

虽然埃博拉病毒是一种潜在的致命病毒,哈蒂和他的同事们可以放心地研究其在生物安全二级实验室工作,用病毒样颗粒(一种)表达VP40病毒本身。这些VP40一种没有传染性,但芽从宿主细胞和真的一样。

在新的工作中,宾夕法尼亚大学兽医研究人员和他的同事们从德州生物医学研究所挖更深的了解的机制Bag3减少萌芽。Bag3称为“co-chaperone”蛋白质,参与形成一个复杂的与其他蛋白质和陪伴他们去消化,最终在细胞器称为自吞噬泡,自噬的过程的一部分。使用VP40种,哈蒂的小组证实VP40绑定到Bag3并形成蛋白质复合体。当研究人员增加了一个已知化合物,阻止这个复杂的形成,他们看到VP40被释放;随后车牌区域的活动增加。

跟随VP40实时的活动,该团队使用强大的共焦显微镜,标记每个演员的利益有不同的荧光标记。他们观察到Bag3参与隔绝VP40囊泡的细胞将继续接受自噬。困在这些囊泡和注定的细胞“回收中心,”VP40无法搬到细胞膜和萌芽状态。

“我认为最有趣的事情之一,我们显示货物的选择性,”梁说。“我们表明,自噬不仅被动地发生。Bag3通过PPXY-WW交互行为专门针对VP40接受自体吞噬。”

当研究人员增加了药物雷帕霉素,提高自噬,VP40封存崭露头角的走上去,车牌区域。雷帕霉素通过抑制通路的活动由一个叫做mTORC1蛋白质复合体,细胞传感器,能够在蛋白质合成细胞的成长需要原材料。研究人员发现这种途径似乎是重要的调节埃博拉病毒感染;与活病毒实验进行了4级生物安全实验室,他们观察到病毒可以激活mTORC1信号,导致细胞“工厂”生产材料的病毒需要扩大和蔓延。相比之下,与雷帕霉素抑制mTORC1指示病毒对自噬通路,它将消化细胞自吞噬泡。

“病毒希望细胞激活mTORC1,“哈蒂说。“自噬的作用恰恰相反,保持细胞材料的平衡。”

对正常的细胞自噬是重要流程,确保电池不会成为杂乱与不必要的或错误折叠的蛋白质和其他材料漂浮。但这工作也表明自噬可以利用身体抵御有害感染。

“我们的理念是,这是我们的身体和病毒之间的军备竞赛,”梁说。“病毒想塑造环境,以满足自身利益和自身的生存,所以它操纵mTORC1进化而来。但细胞也可以使用这个途径来抵御病毒感染。”

与这些见解人体的先天防御埃博拉病毒,研究人员希望看到如果自噬可能是一个因素在其他出血性病毒感染,比如那些导致马尔堡和拉沙热。虽然当前进行的实验主要是利用人类肝细胞株,研究小组还想测试自噬和mTORC1通路是否参与病毒防御其他细胞,巨噬细胞等免疫系统的,主细胞参与传播感染。

最终,哈蒂,梁,和他的同事们希望找到尽可能多的病毒漏洞,帮助通知药物可以治疗鸡尾酒的一个组成部分,针对不同阶段的感染,病毒进入退出。

“这所有联系在一起,我们的总体目标的理解viral-host交互,通过理解他们,努力减缓或阻止感染的干预,“哈蒂说。

参考:梁J, Djurkovic妈,RN Shtanko O,哈蒂。Chaperone-assisted选择性自噬目标filovirus VP40作为客户端和限制出口的病毒粒子。PNAS。2023年,120 (2):e2210690120。doi:10.1073 / pnas.2210690120

本文从以下转载材料。注:材料可能是长度和内容的编辑。为进一步的信息,请联系引用源。