数以百计的变化和潜在的药物靶点饿死肿瘤鉴别

大量研究分析基因表达数据来自22个肿瘤类型已经确定多个代谢表达变化与癌症有关。分析,由哥伦比亚大学医学中心的研究人员还发现了数以百计的潜在药物靶点可能切断肿瘤的燃料供应或干扰其合成基本构建块的能力。这项研究发表在自然生物技术的在线版。

结果应该加大研究癌症药物干扰新陈代谢,一个主要癌症研究的领域在20世纪早期,最近经历了一次复兴。

“这项新研究的重要性是它的范围,”丹尼斯Vitkup说,博士,副教授,生物信息学在系统生物学(主动)在CUMC,这项研究的首席研究员。“到目前为止,人们主要关注的几个基因主要代谢过程。我们的研究提供了一个全面的、全局视图的不同代谢基因表达水平的变化。”

细胞代谢是一个动态的网络细胞内的反应过程营养物质,如葡萄糖、获得能源和合成构件需要产生新的细胞组件。支持控制核扩散,癌症需要大幅重组和“超负荷”细胞的正常代谢途径。

第一个研究人员注意到癌症的特殊代谢是德国生物化学家奥托华宝,他在1924年发现,癌细胞有一种独特的方式来利用葡萄糖,使能量的细胞。“虽然在正常细胞的生化途径是全面的列表映射在上个世纪,“Vitkup博士说。“我们仍然缺乏一个完整的理解的使用,监管,并重新在癌症。”

“现在我们有一个静态的路线图。我们知道街道在哪里,但我们不知道如何通过街道和路口交通流量,”杰胡博士说,他在哥伦比亚大学博士后和研究的第一作者。“研究人员需要的是类似于谷歌流量,这显示了汽车交通流和动态变化。”

Drs。胡锦涛和Vitkup的研究是一个重要的一步实现这一动态视图的癌症新陈代谢。值得注意的是,研究人员发现,肿瘤导致的表达变化在不同的肿瘤明显不同。虽然有些代谢变化等核苷酸生物合成的增加和glycolysis-appear更频繁地出现在整个肿瘤,其他人,例如氧化磷酸化的变化,是异构的。

“我们的研究清楚地表明,没有单一的和普遍的癌症新陈代谢的变化,”马修·范德Heiden说,医学博士,博士,麻省理工学院的助理教授,论文的合著者。“这意味着理解转换在癌症新陈代谢,研究人员将需要考虑不同的肿瘤类型如何适应它们的新陈代谢来满足他们的特定需求。”

研究人员还发现,表情变化可以模仿或合作与癌症突变肿瘤形成。一个显著的例子是酶异柠檬酸脱氢酶。在一些癌症,如胶质母细胞瘤和急性髓系白血病,这种酶突变所产生特定metabolite-2-hydroxyglutarate-that促进肿瘤的生长。哥伦比亚大学的研究小组发现,异柠檬酸脱氢酶表达显著增加肿瘤的复发性突变。这种过度可能会创建一个高效的酶工厂2-hydroxyglutarate的生产过剩。

分析还让研究人员一个有趣的发现在结肠癌。在其他癌症,变异两个enzymes-succinate脱氢酶和延胡索酸酯hydratase-can促进肿瘤形成的射流从线粒体基质和积累,延胡索酸酯、琥珀酸。研究人员发现,在结肠癌,这些代谢物的积累可能是由于明显降低酶的表达。这是证实结肠肿瘤病人的代谢组学数据时显示肿瘤延胡索酸酯的含量显著高于正常组织。

“这些只是几个例子的癌细胞如何使用各种创新机制劫持原生细胞的新陈代谢达到自己的目的,“Vitkup博士说。

癌症研究人员寻找新的药物靶标,Vitkup博士的研究小组还发现了数以百计的正常和肿瘤细胞之间的差异的同功酶的使用。这开辟了更多的可能性关掉癌症的燃料和补给线。经常同功酶催化同一反应,但有不同的动力学性质:一些迅速行动和维持快速增长,而其他人则更加缓慢。在肾脏和肝脏癌症,例如,速效的醛缩酶isoenzyme-suitable快速细胞都发现更普遍比典型的缓慢移动的版本正常肾脏和肝脏组织中找到。虽然在肿瘤同工酶差异表达的几个例子已经知道,哥伦比亚大学的研究人员发现数以百计的同功酶与癌症特异性表达模式。

“抑制特定的同功酶在肿瘤可能是一种选择性肿瘤细胞而不影响正常细胞,这可能与其他同功酶的,”胡博士说。

事实上,最近的一项研究从马修·范德Heiden实验室展示了潜在的针对一个特定的同工酶,丙酮酸激酶平方米,通常的表达增加肿瘤。“综合表达分析表明,类似的方法可以应用在多个其他情况下,”范德Heiden博士说。

针对代谢可能是一种癌症的根源。“癌症细胞通常有多种方法来打开它们的增长计划,“Vitkup博士说。“你可以击倒,但细胞通常会找到另一个途径扩散。针对代谢可能是更强大的,因为如果你饿死一个细胞的能量或材料,它无处可去。”

本文题为“异质性肿瘤导致的基因表达变化在人类的代谢网络。“其他作者是杰森·w·Locasale(康奈尔大学),贾森·h·biela(弗雷德哈钦森癌症研究中心、西雅图、清洗。西雅图,华盛顿大学洗),Jacintha奥沙利文(圣文森大学医院,都柏林,爱尔兰),基兰Sheahan圣文森特的大学医院,都柏林,爱尔兰)和路易斯·c·坎特(哈佛医学院)。

范德Heiden博士是一个顾问和顾问委员会成员,和坎特利博士是一个顾问和创始人,贴水的药品。作者报告没有其他金融或潜在的利益冲突。