寻找结核最脆弱的基因

开发药物对抗结核、结核可以是一个令人沮丧的业务。基因的关键发现细菌的生命周期,科学家急于开发药物,抑制目标,和then-disappointment。截击重要基因的化合物投掷目标微生物增长几乎没有影响。细菌生活在。科学家们回到绘图板。

现在,一项新的研究在细胞有助于解释为什么靶向性抗生素有这么多麻烦。一个答案是,重要基因目标对抗生素有不同的程度的脆弱性。一个理想的目标,研究人员发现,非常容易受到攻击,哪怕是轻微的抑制时细胞无法生存。无懈可击的基因,另一方面,可以天气几乎完全抑制,勉强只够目标活动与抗生素保持细胞的活力而困扰。进一步,作者首次量化脆弱性病原体,生产指数,排名几乎所有重要的基因结核分枝杆菌禁用所需的抑制基因和削弱细胞。

“靶向性药物发现的故障往往归因于复合问题,像它无法穿过细菌信封,“说杰里米的岩石,洛克菲勒大学的宿主-病原体生物实验室。“这是硬币的另一面。如果你选择一个基因目标高度无懈可击,你只是不让自己成功。”

重要,但不脆弱

新的抗菌药物通常来自广泛的筛选试验。研究者把化合物到细菌在实验室,图书馆,看看哪些防止进一步的增长。它快速,脏,和难以置信的effective-every药物批准治疗结核病以这种方式被发现。

少庆祝方法包括识别重要基因,细菌不能没有,然后开发化合物抑制这些目标。被称为靶向性药物发现,这个方法给了我们许多强有力的抗癌和抗病毒药物。但是,到目前为止,还没有成功的抗生素。岩石和他的团队想知道为什么不。

传统观念认为,这些化合物在途中迷路。被细胞壁,抽出条目,或代谢。也许。这些肯定是抗生素候选人曾面临的问题。但有时岩石怀疑药物开发者也选择了错误的目标。因为它没有足够的识别一个重要基因,细菌不能没有。一个好的目标应该也是脆弱的。

脆弱的基因扣下pressure-even稍微阻碍其表达式将细菌的基因离线和削弱。无懈可击的基因,然而,可以相当跳动,仍然完成必要的工作。鉴于大多数药物抑制他们的目标的一部分,没有抗生素可以发现马克只反弹一个刀枪不入的基因。

“如果一个目标是高度无懈可击,需要99%抑制为了杀死细菌,那么你需要用小分子的目标,可以做一些特别的事情,比如抑制99%的基因产物,“岩石说。“这不是不可能的,但如果你有600个基本基因可供选择,你不想选择一个作为你的目标。”

脆弱性指数

岩石和他的团队决定量化基因弱点结核分枝杆菌,每年一个病原体,号称140万人的生命。他们开发了一种技术来观察整个基因组的病原体,和排名的重要基因根据它需要抑制,以杀死细菌。

“我们开发出一种系统,可以通过调优,从没有抑制抑制近100%,”芭芭拉·博斯说,医生在岩石实验室。“这使我们能够确定细菌有严重的健康成本,或他们是否还健在。”

生成的指数与抑制百分比细菌健身,表明脆弱性决定抗生素是否成功的关键因素。两个最脆弱的基因,例如,碰巧也是的目标市场上两种最有效的抗结核药物。相反,两个最脆弱的基因,coaA def,曾经有前途的药物靶点在抗生素的抑制这些基因未能杀死细菌。刀枪不入的目标可能是一个原因,这些治疗方法失败了。

指数还发现了一些至关重要的新目标,十分脆弱,到目前未知的药物开发人员。其中一些目标比当前更脆弱的一线结核病疗法和影响细胞高度多元化的活动。

“我们预计基因参与了中心法则会容易复制,你需要能够将DNA转化为RNA成蛋白质,“岩石说。“但最脆弱的一些基因参与蛋白质折叠和分泌。我们不一定会有预言。”

“这些都是有待进一步研究的目标将是未来值得探索。”

在脆弱性和druggability

在未来的研究中,岩石和他的团队希望能测试他们的指数在结核病感染生物体;他们目前的指数是完全基于结核病反应如何抑制在培养皿中。“下一个大的一步是调查脆弱性变化在宿主-病原体关系的背景下,“岩石说。“体内的研究将给我们一个更完整的画卷的弱点。”

然而,初步调查结果可能会成立,因为从实验室与临床观察的结果。即有效的抗结核药物通过禁用基因也高居脆弱性指数,而顽固的目标,挡板科学家排名最低。其结果是,药物开发者可能会受益于咨询脆弱性指数即使是现在,当投资优先脆弱的基因靶向性药物发现。

“我们不想把刀枪不入等同于undruggability-that将是不公平的,”石头说。“但前进道路开始脆弱的目标优先于无敌的。”

“如果你想使用一个无懈可击的目标,这将是一场艰苦的战斗。”

参考:博世B,德马、Poulton数控等。全基因组基因表达优化显示不同漏洞的结核分枝杆菌。细胞。2021;0 (0)。doi:10.1016 / j.cell.2021.06.033

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