活跃的形式IRAK4燃料癌细胞的蛋白质

许多人被迫战斗异常积极形式的血液癌症急性髓系白血病(AML)存活不超过五年。

唯一的治疗,骨髓移植,通常不适合这些病人。现在,一个国际科学家小组报告自然细胞生物学在一个长期被忽视的白血病细胞的内部机制的一部分,称为剪接体,在那里他们发现了一种活跃的一种叫做IRAK4发送细胞的蛋白质致癌的狂热。

当他们有针对性的活跃形式IRAK4 AML细胞在实验室测试中阻止它的功能,和病人AML细胞移植到免疫抑制小鼠,实验治疗导致白血病细胞的显著减少。也长期生存的动物模型,根据丹尼尔•Starczynowski博士的多机构研究的高级研究员和部分癌症和血液疾病研究所辛辛那提儿童医院医疗中心。

在这项研究中,其他项目在实验室里,Starczynowki和他的同事们正在测试现有的药物,可以针对活跃IRAK4白血病细胞。他们也正在开发一种潜在药物更有效地抑制亢奋IRAK4治疗AML和其前身疾病、骨髓增生异常综合征(MDS)。

Starczynowski说,额外的临床前研究与开发,研究人员希望在几年内他们尚未IRAK4抑制剂准备初始AML患者的临床试验。迫切需要新的治疗方法,他说。

“几乎没有我们可以对这些病人。甚至现在新药迅速进入开发过程可能只产生另一个6个月的生存,”Starczynowski说。“治疗方法是骨髓移植,但大多数患者不合格。字段是真正渴望的东西可以帮助这些病人。”

这些发现在这项研究中,包括使用IRAK4-inhibiting药物,可能会影响大约20%的AML-MDS患者的一个子集,据研究人员。但是这是重要的,他们说。现在他们知道更密切地观察这个看似模糊,小分子机器在细胞核——剪接体——它创造了一种发现基因编码失误燃料其他AML的子集,也取决于活跃IRAK4。

剪接体的测序

虽然肉眼看不见,但剪接体是很重要的。在切割和拼接的过程,称为内含子剪接体编辑出不必要的RNA片段的编码或外显子。然后拼接松散的两端剪掉RNA在一起所以特定的蛋白质会正确地完成他们的工作。

但在AML细胞,有突变的基因叫U2AF1,导致RNA拼接错误。当U2AF1正常工作时,正确的RNA的两端粘在一起剪掉。但是当一种变异的U2AF1产生错误IRAK4 RNA分子形成的,它导致的一个版本IRAK4蛋白质与额外的编码序列称为IRAK4-L(或长期)。他们一起劫持先天免疫系统的分子过程,引发骨髓血液细胞肿瘤形成。

全球的努力

包括第一作者莫莉史密斯,一个研究生和Starczynowski实验室成员,八个机构的合作研究是在美国和英国牛津大学。关注IRAK4在五年前开始当辛辛那提儿童癌症生物学家Kakajan Komurov——在一个单独的研究项目——注意到每次他分析了患者的癌细胞,他看到高水平的IRAK4蛋白与额外的编码序列。

与Starczynowski Komurov分享他的观察后在走廊遇到机会在工作中,他们推出了一个新项目,包括了辛辛那提儿童bioinformatician Nathan Salomonis,博士和Gaurav德瑞博士和阿米特Verma医学博士在布朗克斯,爱因斯坦医学院的纽约。

还合作调查人员从美国国立卫生研究院(NIH),辛辛那提大学,圣路易斯华盛顿大学医学系主任。

在一起的团队能够结合生物测试白血病模型在实验室和全球基因测序数据的分析利用生物信息学和系统生物学。他们还能够分析数据来自美国国立卫生研究院的大规模癌症基因组图谱,本质上是一个数字的百科全书的所有基因和已知的相关流程与癌症有关。

因为临床结果从细胞系实验和小鼠模型,研究人员小心翼翼地强调,他们的发现对人类临床患者可能不会翻译。研究人员说他们仍然鼓励已经足够远,新的和潜在的设计有效的血液癌症靶向治疗进展顺利,几乎没有这样的选项。

这篇文章被转载材料所提供的辛辛那提儿童医院。注:材料可能是长度和内容的编辑。为进一步的信息,请联系引用源。

参考:莫莉·a·史密斯et al。U2AF1突变诱发致癌IRAK4亚型在髓系恶性血液病和激活先天免疫途径。自然细胞生物学(2019)DOI: https://doi.org/10.1038/s41556 - 019 - 0314 - 5