相同的突变,不同症状:研究大纲修改外显率的假设

纽约基因组研究中心(NYGC)和哥伦比亚大学发现了生物学的一个长期存在的谜团背后的分子机制:为什么个人携带相同基因突变的疾病有不同程度或疾病的症状。在这个广泛承认,但不清楚的现象,称为可变外显率,致病变种的影响的严重程度不同个体携带他们的人。

报告在8月20日出版的《自然遗传学,研究人员修改外显率提供依据,调节基因活性的遗传变异修改编码蛋白质的基因变异引起的疾病风险。研究外显率链接修改特定疾病全基因组水平,这对未来的预测有激动人心的影响的严重程度严重的疾病,如癌症和自闭症谱系障碍。

NYGC核心教员和哥伦比亚大学系统生物学系助理教授博士•Lappalainen领导这项研究Stephane卡斯特尔博士与博士后研究员。

“我们的研究结果表明,一个人的疾病风险可能是由他们的监管和编码变异,而不只是一个或另一个,“Lappalainen博士说。“大多数以前的研究都集中在寻找编码变异或监管变异影响这些个人或潜在疾病的观察常见变异可能影响疾病。我们已经将这两个字段合并为一个明显的假设使用他们的数据,这是相当以前闻所未闻的。”

可变外显率长期以来对预测疾病的严重程度构成了挑战,甚至对疾病有很强的遗传关联。Lappalainen博士和他的同事们从他们的兴趣开发修改后的外显率的假设认为,基因变异,调节基因的激活也可以扮演一个角色在修改外显率的编码为同样的基因变异。

修改后的外显率的第一个测试假说,研究者们进行了一次分析数据Genotype-Tissue表达式(GTEx)项目,大型目录的基因变异影响人类的基因表达,评估监管和编码变异的交互没有严重遗传疾病的人口。他们发现一个浓缩的监管和编码的组合变异,单模标本,作为预防疾病减少编码外显率的变异与疾病发展有关。在一般人群中,这一发现将卡斯特尔博士解释说,由于自然选择移除有害基因变异的基因。

来测试他们的假设在特定疾病的患者群体,从美国国立卫生研究院的研究人员分析了数据的癌症基因组图谱(TCGA)和西蒙斯单工集合,一个永久的存储库的2600个家庭的基因样本,每一个都有一个孩子影响自闭症谱系障碍,和父母和兄弟姐妹的影响。在癌症患者和自闭症患者,他们发现了一个浓缩的单预计增加编码变异与癌症有关的外显率和自闭症谱系障碍,分别。

最后,他们设计了一个实验使用CRISPR / Cas9基因组编辑技术来测试修改后的外显率假设已知的编码变异与疾病有关。他们选择编码变体与Birt-Hogg-Dube综合症,一种罕见的遗传性疾病,某些类型的肿瘤的风险增加。他们苏格兰民族党编辑成一个细胞系在不同的单体型与监管变体。人员能够表明,监管变种确实修改编码致病变种的影响,基于大规模数据收集与预期一致。这一发现为科学家们提供了一个重要的框架向前移动到特定疾病snp的实验来确定他们可以被修改后的外显率的影响。

”现在,我们已经演示了一个修改后的外显率的机制,研究的长期目标是更好地预测一个人是否有疾病使用他们的监管和编码变异基因数据通过整合,“Lappalainen博士说。

“在未来,基因会导致严重的疾病的研究应该考虑这个想法,需要考虑监管变异与编码变异,”卡斯特尔博士说。“这将最终导致一个更细粒度的理解编码变异与疾病的风险。”

这篇文章被转载材料所提供的纽约基因组中心。注:材料可能是长度和内容的编辑。为进一步的信息,请联系引用源。

参考:卡斯特尔,s E。赛尔维拉,。穆罕默迪,P。Aguet F。归复,F。防腐,。,…Lappalainen, t (2018)。修改后的外显率的编码变异基因变异导致疾病风险。自然遗传学,1。https://doi.org/10.1038/s41588 - 018 - 0192 - y