负责基因组复制的ORC复合体成像
生物最基本的活动就是把一个基因组副本变成两个副本，把一个细胞变成两个。这个复制事件始于一组蛋白质——起源识别复合体(ORC)。而且，对于一些与ORC蛋白有关的癌症和发育性疾病，结构生物学家需要了解这种复合物是如何工作的，以便了解它是如何出错的。
冷泉港实验室(CSHL)教授和HHMI研究员Leemor Joshua-Tor和他的同事发表了人类ORC的精美细节图像eLife，展示了它在DNA周围组装时如何以戏剧性的方式改变形状。
科学家们认为，复合体的第一部分——ORC1——找到了应该开始复制的DNA片段，并在该位置组装ORC的其余部分(亚基2-5)。尽管在酵母中，遍布基因组的单个DNA序列拼出了“开始”，但在人类中，30,000个起始位点却没有这样简单的标记。我们的启动信号很神秘。Joshua-Tor说:
“当细胞必须复制时，首先要发生的是基因组必须复制。因此，ORC在这些所谓的“起始”位点上的定位实际上是启动基因组复制所必须发生的第一个事件。你知道，在细菌中，通常只有一个起始位点，因为它是一个小的基因组，但在像人类这样的大型生物中，为了能够复制如此大的基因组，细胞所做的是使用许多许多起始位点。哺乳动物系统中有趣的事情是，我们实际上不知道起始点到底是什么样子。”
更复杂的是，早些时候，当研究人员观察不同的生物时，他们发现了不同形状的兽人。但是Joshua-Tor和同事们找到了这些不同形状的解释。ORC的部分会以戏剧性的方式扭曲和挤压，这取决于它们此刻正在做什么。酵母半兽人通常会冻结成一种稳定的形状，而苍蝇半兽人则会冻结成另一种形状。根据CSHL的科学家Kin On的说法，“酵母复合物非常稳定，就像岩石一样坚固。但人类ORC的组装是非常动态的。”利用冷冻电子显微镜(cryo-EM)、样品制备和计算机分析技术，该小组能够捕捉到许多不同形状的人类酶复合物，包括一个看起来像苍蝇ORC的复合物和另一个看起来像酵母ORC的复合物。他们将一系列图像组合成一部电影，展示了各种各样的动作。他们甚至捕捉到了人类半兽人横跨DNA分子的第一张快照，这是理解半兽人如何工作的关键。根据Joshua-Tor实验室的博士后Matt Jaremko的说法，“ORC是灵活的，有助于蛋白质与DNA相互作用。”
ORC是由CSHL总裁兼首席执行官Bruce Stillman于1992年在CSHL发现的，他是Joshua-Tor在这项研究中的合作者。
尽管更好地了解orc可能会为癌症和发育综合征提供更好的治疗方法，但Joshua-Tor说，还有另一个原因想要了解这些美丽的细胞机器:
“我们复制基因组的方式是生命最基本的过程，对吧?真的，这就是生活的真谛。所以，不管我们如何理解癌症和这种发育综合症，你知道，了解我们自己，了解最基本的过程，这是人类努力真正了解我们自己的一部分。所以这并不完全是关于它的效用。这真的是，你知道，人类最基本的努力之一就是试图理解生命和我们自己。我认为这是我们这么做的一个重要原因。至少在很大程度上是我这么做的原因。”
参考文献:aremko MJ, On KF, Thomas DR, Stillman B, Joshua-Tor L.人类起源识别复合物的动态性质通过五个cryoEM结构揭示。eLife．2020; 9: e58622。doi: 10.7554 / eLife.58622。
本文已从以下地方重新发布材料．注:材料的长度和内容可能经过编辑。如需进一步信息，请联系所引用的来源。
