免疫细胞信号通路可能是新的阿尔茨海默氏症的目标

抑制brain-resident免疫细胞的一个重要信号通路可能平静大脑炎症,从而减缓疾病进程老年痴呆症和其他神经退行性疾病,建议威尔康奈尔医学院的研究人员。研究结果指出,新的治疗策略对神经退行性疾病的可能性,这是很常见的老年人到目前为止没有有效,疾病修饰治疗。

脑部炎症,特别是通过免疫细胞的激活大脑中称为小胶质细胞,一直指出作为神经退行性疾病的共同特征。异常的传播,线型聚合物——“缠结”-一个神经元蛋白质称为τ是这些疾病的另一个频繁的特性。

在研究4月12日发表自然通讯,研究人员表明,τ缠结帮助触发炎症激活小胶质细胞,通过一个名为NF-κB通路的多功能信号通路。抑制小胶质NF-κB信号在tau-based阿尔茨海默病小鼠模型很大程度上把免疫细胞的炎症状态和扭转了动物的学习和记忆问题。

“我们的发现表明抑制过度活跃NF-κB可能是一个好的治疗策略在阿尔茨海默氏症和其他tau-mediated神经退行性疾病,”资深作者说李博士甘Appel海伦和主任罗伯特·阿尔茨海默病研究所和伯顿p和朱迪思·b·雷斯尼克特聘教授在神经退行性疾病Feil家庭大脑和思维研究所威尔康奈尔医学。

τ缠在里面神经元在受影响的大脑区域在阿尔茨海默氏症,帕金森氏症,选择病、进行性核上的麻痹,额颞叶痴呆等神经退行性疾病。实验表明,缠结,当注射到动物的大脑,种子新缠结的形成,可以创建一个连锁反应的缠结扩散到其他的大脑区域。尸体解剖研究阿尔茨海默氏症和其他“tauopathies”表明这种缠结的传播通常密切跟踪疾病的进展。

缠结的精确作用伤害脑细胞从来没有完全理解。然而,之前的研究表明,τ缠结可以与小胶质细胞相互作用,在某种程度上促使小胶质细胞炎症、疾病状态。在这种发炎状态,小胶质细胞,通常试图使用τ缠结,在这样做变得相对低效。τ的最终不消化,但相反,吐出小胶质细胞,在形式倾向于新缠结种子。

在新的研究中,甘博士和她的团队从细胞培养发现,老鼠实验,τ缠结小胶质细胞推入这个病有关炎症状态主要通过激活NF-κB信号通路。在阿尔茨海默病小鼠模型tau-tangle主要由播种τ,它们表明,保持NF-κB通路活跃在小胶质细胞增强缠结的播种和传播,推动进一步NF-κB激活。相比之下,关闭NF-κB阻止这种恶性循环,显著减少传播的缠结。

在另一个τ小鼠模型,用τ纠结形成神经元岁失活的研究人员表明,小胶质NF-κB几乎完全改变了小胶质细胞的炎症,疾病有关的国家,恢复更多的正常细胞基因活性的外观和模式。这种转变,从车上下来的抑制小胶质细胞毒性τ种子,引人注目的是,防止关键认知/记忆缺陷的老鼠通常开发在这个模型。

“综上所述,我们的实验表明,τ的有毒影响认知需要小胶质NF-κB信号,”文章的第二作者说蕴结罗博士副教授的研究在Appel阿尔茨海默病神经科学研究所和Feil家族大脑和思维研究所威尔康奈尔。

在过去的二十年里,许多实验性阿尔茨海默氏症的治疗旨在减缓或阻止疾病过程,针对淀粉样斑块和最近τ缠结。到目前为止,所有这些努力都失败了在大规模临床试验。新发现表明,未来的药物抑制过分活跃的小胶质NF-κB信号可能会更好,甘博士说。

她的实验室现在跟进与进一步的研究细节更精确地小胶质NF-κB信号,影响至少数百个其他小胶质基因的活动,损害神经元和导致认知和记忆缺陷。研究人员将研究如何抑制过度活跃的特定方面NF-κB信号而不影响大脑的正常功能的免疫细胞。

参考:王C,风扇L,主席RR,等。小胶质NF-κB驱动器τ传播和毒性tauopathy的小鼠模型。Nat Commun。2022;13 (1):1969。doi:10.1038 / s41467 - 022 - 29552 - 6

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