在肿瘤模型中抑制酶减少骨转移
在我们的骨骼中，有一种被称为成骨细胞的特殊细胞负责构建骨物质。由曼海姆大学医学中心DKFZ-Hector癌症研究所*和汉堡大学医学中心Eppendorf的科学家领导的研究小组现在已经确定了一种控制成骨细胞活性的酶。一种抑制这种酶活性的药物减少了多发性骨髓瘤以及小鼠肺癌和乳腺癌模型中与癌症相关的骨损失和骨转移的数量。
骨头看起来坚固耐用。但表象具有欺骗性:事实上，骨组织处于一种不断重塑的状态。降解骨的破骨细胞和成骨细胞确保了健康机体的良好平衡。
但这种平衡偶尔会被打破:在骨质疏松症中，骨吸收开始起作用，因此可能发生骨折和畸形。骨转移发生在许多癌症的过程中，也经常是由骨吸收过程引起的。多发性骨髓瘤也是如此，它起源于骨髓并在骨髓中扩散。
“一旦癌细胞穿透骨头，许多癌细胞就会分泌抑制成骨细胞形成骨骼的物质。患者经常遭受痛苦的骨转移和骨折的频繁发生，”曼海姆大学医学中心DKFZ-Hector癌症研究所的Sonja Loges说。
到目前为止，有药物可以抑制破骨细胞的骨吸收。然而，罗格斯和她的同事伊莎贝尔·本·巴塔拉认为，促进成骨细胞骨形成的药物在医学上也是必要的。为了识别这些物质，研究人员首先必须找出控制成骨细胞活性的信号通路。
在这项研究中，研究小组在小鼠成骨细胞中发现了两种酶MERTK和Typo3，即所谓的受体酪氨酸激酶，它们调节骨骼生成。这两种酶的功能在小鼠的成骨细胞中进行了研究，这些小鼠的成骨细胞中的一种或另一种受体酪氨酸激酶在基因上被关闭。结果:如果MERTK失活，动物的骨量增加。另一方面，如果没有Typo3，它就会减少。
这一结果表明，MERTK在成骨细胞中的活性也可能有助于癌症相关的骨形成抑制。
MERTK抑制剂促进骨形成
小分子药物R992抑制MERTK活性。“R992给了我们一个工具来测试抑制MERTK是否可以减缓癌症引起的骨质流失，”来自汉堡埃彭多夫大学医学中心和DKFZ-Hector癌症研究所的该研究的第一作者Janik Engelmann说。当健康小鼠接受R992治疗时，它们的成骨细胞数量增加，动物骨量增加。在骨髓瘤、肺癌和乳腺癌细胞系的小鼠模型中，R992治疗也减少了骨丢失和骨转移的数量。
R992没有被批准为药物。为了潜在地研究MERTK阻断对患者的影响，德国癌症研究中心的Sonja Loges团队目前正在开发一种特异性阻断MERTK功能的抗体。“骨转移影响了很多癌症患者。骨质疏松症也是一种常见病。因此，一种可以抵消致命骨质流失的药物可以使许多患者受益。因此，我们正在投资进一步研究MERTK作为病理性骨丢失治疗靶点的作用。”
*曼海姆大学医学中心的DKFZ- hector癌症中心是德国癌症研究中心(DKFZ)、海德堡大学曼海姆医学院和曼海姆大学医院的合作项目。
参考:李文杰，李志刚，等。MERTK和TYRO3对骨稳态的调控。Nat Commun．2022; 13(1): 7689。doi:10.1038 / s41467 - 022 - 33938 - x
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