抑制谷氨酰胺代谢可能是一种有效的治疗策略ARID1A突变卵巢癌

突变灭活ARID1A基因在卵巢癌增加谷氨酰氨基酸的利用使癌细胞依赖于谷氨酰胺代谢,根据威斯塔研究所的一项研究发表在网上自然癌症。研究还表明,药物抑制谷氨酰胺代谢可能代表ARID1A-mutant卵巢癌的有效的治疗策略。

多达60%的卵巢透明细胞癌(OCCC)灭活ARID1A突变的肿瘤抑制基因。这些突变基因司机这种类型的癌症,这通常不回应化疗和携带卵巢癌的预后最差在所有亚型。

的实验室Rugang Zhang博士。威斯塔研究所癌症中心副主任,教授、免疫学的领袖,微环境&转移计划,研究ARID1A的影响失活设计新的mechanism-guided治疗策略和组合方法来增强免疫治疗卵巢癌。

“代谢重编程是许多癌症的一个特点,包括OCCC,所以在这项研究中,我们评估是否ARID1A在调节代谢过程中发挥作用,”张说,通讯作者在纸上。“我们发现,失活的癌细胞创建一个特定的谷氨酰胺代谢要求和暴露这个漏洞,可以用于治疗目的的。”

作者在野生型灭活ARID1A卵巢癌细胞,观察谷氨酰胺增加消费。谷氨酰胺通常是癌细胞生长所需,但张先生和他的同事发布了一个更强的依赖ARID1A-mutant细胞的氨基酸,大大提高了增长抑制谷氨酰胺不足引起的。

ARID1A蛋白质复合体的一部分被称为瑞士/ SNF调节基因的表达。作者调查了转录的影响ARID1A失活,发现GLS1,为谷氨酰胺酶编码的酶,是调节基因控制谷氨酰胺代谢。因此,GLS1表达在肿瘤样本的水平明显高于其他类型的癌症患者,也携带突变在瑞士/ SNF复杂。

团队评估治疗的潜在抑制谷氨酰胺代谢通过阻断cb - 839的谷氨酰胺酶酶抑制剂。据报道,这种分子是在临床试验正在调查,耐受性良好作为一个代理,结合其他抗癌疗法。

当测试体内OCCC小鼠模型,cb - 839显著降低肿瘤负荷,延长生存。这些研究扩展到老鼠携带patient-derived肿瘤移植,确认cb - 839受损ARID1A-mutant但不是ARID1A-wildtype肿瘤的生长。

研究人员还将cb - 839与anti-PDL1治疗和发现谷氨酰胺酶抑制剂和免疫之间的协同检查点封锁压制的增长ARID1A-mutant OCCC肿瘤。

“我们的发现表明谷氨酰胺酶抑制剂值得进一步的研究作为一个独立的或OCCC组合治疗干预,有效的选择很有限,”吴帅说,博士,这项研究的第一作者和一个科学家在实验室。

谷氨酰胺酶抑制剂可能成为一个新的策略来精确目标的特定漏洞OCCC细胞与ARID1A的损失函数。

参考:吴,Fukumoto T,林J,et al。针对谷氨酰胺依赖通过GLS1抑制抑制ARID1A灭活卵巢透明细胞癌。Nat癌症2021年。doi:10.1038 / s43018 - 020 - 00160 - x

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