洞察肺肿瘤生物学和潜在的药物靶点

肺癌是癌症相关死亡的主要原因在美国和全世界。患者称为肺腺癌的亚型(LUAD)受益于新的靶向药物的发展,但寻找有效的另一个名为肺鳞状细胞癌的亚型的新疗法(LSCC)在很大程度上已经出现短。

学习更多关于LSCC的生物学基础,领导的一个研究小组从麻省理工和哈佛大学和美国国家癌症研究所临床肿瘤蛋白质组学分析联盟(CPTAC),包括从贝勒医学院的合作者,已经开发出最大和最全面的分子映射到LSCC日期。他们的努力,中描述细胞,将蛋白质组学、转录组和基因组数据一起到详细的LSCC“proteogenomic”视图。分析的数据揭示了潜在的新药物靶点,免疫调节通路可能有助于肿瘤逃避免疫疗法,甚至新的LSCC分子亚型。研究的数据是可用的CPTAC门户。

“肺鳞状细胞癌患者有非常有限的治疗选择,甚至适度的成功在理解这种疾病可以改变人们的生活,“说Shankha Satpathy还,Broad研究所的蛋白质组学研究小组的组长,和co-first和共同通讯作者细胞研究与co-first作者卡斯滕·克鲁格,Pierre Jean Beltran贝勒的广泛和莎拉野蛮。“我们希望研究团体,从基本的科学家练习肿瘤学家,将使用这个新的资源用于测试假说,刺激进一步的研究,开放新的临床试验设计,数据驱动的途径,从长远来看,可能病人受益。”

通道的机会

在他们的研究中,研究小组分析了DNA, RNA,蛋白质和蛋白质翻译后修饰(铝,即。、磷酸化、乙酰化、ubiquitylation) 108年的肿瘤在治疗之前,并与正常组织。发展的机遇中他们看到新LSCC治疗,研究人员确定了基因NSD3作为一个可能的目标肿瘤窝藏额外的副本FGFR1,另一个基因LSCC中经常重复或放大。之前的努力尝试,失败,目标FGFR1直接。团队的proteogenomic发现表明NSD3可能是肿瘤生长和生存的一个关键推动力在这些肿瘤,使其潜在的治疗目标。

他们还指出病人的肿瘤表现出低的一个子集的表达p63但生存素的高表达,蛋白,调节细胞增殖和细胞死亡,这是在其他肿瘤临床试验的目标类型。

此外,团队的数据显示肿瘤由超表达的转录因子SOX2可能容易治疗针对染色质修饰符LSD1和EZH2等。SOX2本身通常被认为是一种无药可治”“目标;团队的观测指出一个机会开发一种治疗方法。

“蛋白质组学和天车数据帮助我们看到基因组的功能效应,”解释了迈克尔·吉列高级组长在广泛的蛋白质组学,肺和危重病医学的主治医生在马萨诸塞州综合医院,和文章的第二作者史蒂文•卡尔和摩尼博士的研究广泛和Bing张贝勒。“理解是受人类影响的蛋白质含量变化,以及突变影响蛋白表达和途径活性,提供深入理解癌症生物学。

“通常这些见解暗示未知的治疗选择,或在特定人群可能受益于特定的治疗,”他补充道。“这是与一种疾病(如LSCC尤其重要,很多临床试验失败了。”

免疫探索

尽管免疫疗法代表LSCC治疗几十年来最伟大的进步,病人落后LUAD所报道的结果;只有少数患者LSCC展览长期反应。根据proteogenomic数据,团队提出了一个详细的图片的免疫LSCC景观,突出几个免疫调控通路,可以作为通道点。特别是,他们的分析强调的一个子集的肿瘤表现出与免疫反应相关标记检查点抑制剂(如PD-1 / PD-L1阻滞剂),提供一些线索和免疫逃避,为什么在LSCC患者免疫治疗结果很不均匀。

“深入了解LSCC肿瘤的免疫景观最终可能导致更有效的免疫疗法,患者分层标记,”张说,莱斯特和苏教授史密斯乳房中心和分子和人类遗传学贝勒。

代谢失调和相声

Ubiquitylation是一个过程的细胞标志蛋白与另一个叫做泛素的蛋白质(或其生化亲戚)以他们为目标的破坏。在正常功能,而这个过程是很重要的,它会引起或导致疾病特异表达。广泛的团队之前开发的UbiFast,科技,使deep-scale ubiquitylation的高通量分析病人组织样本。应用于LSCC, UbiFast显示复杂的代谢途径调控糖酵解和氧化应激等由分子相声基于ubiquitylation(或ubiquitin-like修改)和两个其他形式的蛋白质修饰,磷酸化(改变蛋白质的酶或催化活性)和乙酰化作用(可影响蛋白质的结构、活动定位,和稳定性)。

一个新的亚型

之前的努力已经确定了四种分子亚型的LSCC使用基因组学,对应不同的细胞类型和过程。与蛋白质组学的角度来看,该研究小组不仅获得免疫的深入了解,与这些亚型相关代谢和增殖信号,但也发现了一个新的亚型epithelial-to-mesenchymal过渡。这种新型的细胞,他们说,可能会有更大的潜在转移,而且功能活跃,kinase-driven分子途径,可以有针对性的治疗。

“这是了不起的,因为LSCC肿瘤通常缺乏激酶的类型变化出现在LUAD已经发展的基础广泛的治疗抑制剂,”安娜罗伯斯说,项目负责人在NCI癌症临床蛋白质组学研究办公室。

这项研究的合作者进行他们的工作CPTAC的赞助下,一个nci,证明多学科/多努力加速癌症的分子基础的了解大规模proteogenomic分析中的应用。这项工作建立在之前的研究由CPTAC和国际癌症Proteogenomics财团LUAD。所有生成的数据集CPTAC可用于研究社区一个独特的公共资源提供了一个特殊的基础指导进一步的研究和支持发展LSCC和其他癌症的治疗方法。

“像我们和其他人的研究从CPTAC网络内外越来越展示事业multi-omic的重要性,综合分析肿瘤为了提供更详细和清楚的认识到癌症,”卡尔说,蛋白质组学高级主管广泛。“这些研究已经发现新的,之前未治疗的目标。”

参考: Satpathy还年代,克鲁格K, Beltran PMJ, et al。proteogenomic肺鳞状细胞癌的画像。 细胞 。2021年。doi: 10.1016 / j.cell.2021.07.016

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