错综复杂的X染色体失活

在大多数哺乳动物,女性有两个X染色体和男性有一个X和一个Y染色体的每一个细胞。为了避免双剂量x连锁基因的女性,一个Xs沉默在发展过程的早期。这种抑制作用是至关重要的,但它是如何发生的相对神秘。两个新的密歇根大学研究揭示更多关于这个沉默的过程和见解,可以提高干细胞研究。

人类胚胎干细胞(为研究早期发展的巨大前景以及为再生医学疾病从1型糖尿病,帕金森症。然而,生物学家与女性合作为其在实验室经常遇到一种现象中通常灭活的X染色体失去这抑制而生长在培养皿。

“如果你不能保持为其在文化那么你不能用于任何下游应用,“说Sundeep Kalantry,人类遗传学博士,副教授。玛丽莎·克劳蒂尔在一起,他博士实习生,他们的团队着手确定为什么X-inactivation侵蚀在一定实验条件。

他们的主要嫌犯用于生长的细胞的物质文化,所谓的媒体。细胞生长在媒体,为他们提供化学指令称为生长因子。这些生长因子信号干细胞保持分裂。一个流行的介质,称为mTeSR1,似乎与X-inactivation的关键调节器的损失,一个叫做XIST非编码RNA链。另一种介质,称为Xenofree,并未导致X-inactivation的丧失。

“我们看着的差异这两个媒体的构成和确定氯化锂作为礼物在Xenofree mTeSR1但不是,”克劳蒂尔在说。

氯化锂有时被包括在媒体促进干细胞增殖,然而,它被干扰的细胞信号传导通路通过抑制许多GSK-3蛋白质。(GSK-3蛋白质抑制剂用于治疗一些疾病,和锂,用于治疗双相情感障碍,是第一个自然GSK-3抑制剂发现。)

确认氯化锂是罪魁祸首,他们增加了复合Xenofree介质,看到X-inactivation的丧失。他们的论文发表在自然通讯。

“一般而言,我们对X失活的理解,我们的研究提供了一个可能的新模型对于这一过程的监管,”克劳蒂尔在说。Kalantry补充说,他们的研究表明,研究人员需要更谨慎的使用像锂GSK-3抑制剂。“他们可能不仅干扰X失活,但其他模式的整个基因组表观遗传转录调控。”

在诱导X-inactivation角色一个古老的x染色体基因

一个单独的纸,也发表在自然通讯Kalantry和同事,收益率见解X-inactivation在哺乳动物的进化。研究的前提是X-inactivation由x连锁基因的一个子集的一个或多个矛盾X-inactivation一旦X-inactivation开始逃跑。这些从两个X染色体基因表达在女性与一个X男性,因此女性与男性中高度表达。Kalantry的实验室密切合作与Shigeki Iwase的实验室,也在密歇根大学,发现由于高表达这样一个x染色体基因的女性和男性,,它产生Kdm5c Xist因此X-inactivation选择性的女性。

删除Kdm5c两个X染色体在雌性细胞关闭X-inactivation几乎完全。相反,当研究人员Kdm5c引入雄性老鼠细胞,他们成功地发起X-inactivation,正常情况下不会发生。

Kdm5c是一个祖先的x染色体基因由所有哺乳动物物种共享。作者测试,发现Kdm5c从遥远的有袋类动物进化和单孔目动物(例如,卵生鸭嘴兽)哺乳动物血统,分裂从胎盘类哺乳动物在1.5亿多年前,也能显著诱导Xist和X-inactivation雄性老鼠的细胞。这一发现表明,Kdm5c保留了一个祖传的函数诱导Xist X-inactivation在老鼠和人类。

“如果x连锁基因表达高于平均水平的女性细胞,该细胞通常会受苦和死亡。在男性,如果你减少X连锁基因的表达超出正常水平通过灭活,单一X,细胞也受苦和死亡,”Kalantry说。“适当水平的X染色体基因,细胞的健康非常重要。”

旁边的团队希望解释的随机过程,确定哪些X女性细胞沉默:一个从母亲或父亲。Kalantry说,确定这个基本的机制,在未来可以应用于恢复x连锁基因潜在的治疗目的。

引用:

克劳蒂尔在M, Kumar年代,Buttigieg E, et al。防止侵蚀人类胚胎干细胞的x染色体的失活。Nat Commun。2022;13 (1):2516。doi:10.1038 / s41467 - 022 - 30259 - x

Samanta可Gayen年代,哈里斯C, et al。激活的进化保存函数Xist KDM5C demethylase。Nat Commun。2022;13 (1):2602。doi:10.1038 / s41467 - 022 - 30352 - 1

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