倒置DNA使安静的发育基因成为t细胞淋巴瘤的有力驱动因素

福克斯蔡斯癌症中心的研究人员称，在基因错位后，一个对胚胎发育至关重要的基因可以迅速成为成年小鼠体内强有力的癌症启动子，导致白细胞自发癌变。

在3月1日出版的《癌症研究》杂志上，研究人员详细介绍了一种名为Dlx5的基因如何与一种已知的致癌基因Akt2合作，在小鼠体内引发癌症。他们说，Dlx5编码的蛋白质可能成为减缓人类淋巴瘤和其他癌症生长的药物的靶点。

“染色体反转本质上是翻转DNA片段，将Dlx5基因放置在邻近基因的增强子旁边，这反过来又激活了许多其他附近的基因，”首席研究员、福克斯蔡斯的癌症遗传学家约瑟夫·泰斯塔博士说。“其结果就像在柔性飞行器上安装了V8发动机一样——有些东西会跑得很快，而且没有太多控制。”

根据泰斯塔的说法，Dlx5基本上是一个好基因，当它进入一个危险的社区时，它就开始做坏事。Dxl5是同源盒子基因家族的一部分，它指导了生长中的胎儿物理发育事件的时间，例如何时长出肢体。在成人中，这些基因几乎完全不活跃。

不幸的是，在T细胞等白细胞中，Dlx5会移动到参与基因重排的DNA区域，该区域允许免疫细胞切换基因，以创造新的蛋白质组合来应对疾病威胁。这种重组过程使B细胞产生抗体，T细胞产生T细胞受体，使免疫系统能够识别大量的外来细菌、病毒和寄生虫。

在T细胞淋巴瘤的小鼠模型中，研究人员发现过度表达Akt2基因的小鼠也过度表达Dlx5。事实上，研究人员发现导致癌症的染色体倒置是大多数被研究小鼠的一个特征。一种特殊的转基因小鼠在他们检测的15个肿瘤中有15个出现了反转。“基因重组是t细胞恶性肿瘤的常见组成部分，但同样的模式反复出现令人吃惊，”泰斯塔说。

在随后的细胞研究中，Testa和他的同事们确定，Dlx5和Akt2的联合激活可以导致细胞生长和增殖的增加。虽然他们的研究结果首次断言Dlx5可能是一种致癌基因，但该基因此前已与许多人类子宫内膜癌和肺癌有关。此外，在Fox Chase研究人员检查的7个人类淋巴瘤中，有3个发现了大量的DLX5蛋白。

根据Testa的说法，与灭活AKT2的分子相比，能够结合和抑制DLX5的分子可以为治疗开发提供更有用的药物。

Testa说:“AKT蛋白家族对癌细胞和非癌细胞的生存都至关重要，因此AKT2是药物开发的一个潜在风险靶点，因为阻断AKT2也会杀死健康细胞。”“然而，DLX5在健康的成年细胞中通常不活跃，因此它代表了一个更‘可药物化’的抑制靶标。”

这项研究由美国国家癌症研究所和宾夕法尼亚州联邦资助。