离子通道发现有助于治疗:Angelman综合征发作

神经功能障碍:Angelman综合征的关键机制(如),一种综合征的自闭症谱系障碍,——首次被发现通过研究由Duke-NUS医学院和美国国家神经科学研究所(NNI)新加坡国立神经科学研究所(NNRIS)——一家合资企业结合神经科学研究组织专业知识。这一发现可能使研究人员更接近开发治疗方案这罕见的遗传状况发生在大约15000年出生在新加坡生活。

使用人类诱导神经元,研究小组发现,一个特定的钾离子通道,允许通过细胞在神经元misregulated从病人的细胞。这种变化,这是由于缺失的基因,似乎负责频繁的癫痫患者。因此,抑制特定的离子通道活动可能最终解决因为患者癫痫发作。丢失的基因是常见的其他形式的自闭症,相同的机制可能负责广泛的症状出现在自闭症和找到一个治疗可能有利于自闭症患者。

在新加坡,150年一个孩子患有自闭症,发育障碍,影响交流和行为——高于全球平均水平的160名儿童。不幸的是,目前还没有一个标准治疗自闭症,部分原因是其根本原因和机制目前仍未知。

患者需要终生治疗的生活与发展迟缓,缺乏言论自由和频繁的发作。和自闭症有共同的遗传基础,具体来说,中断的副本数量的泛素蛋白连接酶E3A (UBE3A)基因。由于这个原因,许多研究人员认为,识别机制会导致治疗的选择有类似症状的疾病,如癫痫和学习障碍。然而,现有的研究使用小鼠模型——目前的实验模型对生物医学研究,尚未完全解决网络多动症的底层机制导致癫痫发作中观察到。此外,目前尚不清楚操作人为情况下类似的病理机制。

“从小鼠模型的研究已经很难转化为人体试验,因为人类和小鼠神经元之间的关键差异,导致无法确定一个明确的机制,可能导致有效的疗法,”解释副教授Hyunsoo Shawn我从Duke-NUS的神经系统科学和行为障碍项目,这项研究的资深作者。

到目前为止,很少有研究使用人类神经元来自patient-induced多能干细胞(万能)未能充分解释癫痫网络活动中观察到病人。关于这些研究的一个关键问题是,有限的功能成熟的人类神经元生长在长期的文化可能会影响真正的人类患者的疾病表型的建模。

研究小组从Duke-NUS和NNI,与合作者一起从新加坡基因组研究所(GIS),新加坡Bioimaging财团(SBIC),该机构对科学技术和研究(* *),新加坡国立大学(NUS),因此杜克大学专注于研究人类神经元功能变化的诱导从patient-derived万能单个细胞和网络整体水平使用功能成熟的二维(2 d)人类神经元文化以及人类大脑皮层瀑样三维(3 d),或迷你的大脑。

“我们的研究使用2 d人类神经元文化使加速发现单个细胞水平的功能差异的大脑正常个体和那些,”协会教授我澄清。“使用3 d微型人类的大脑,然后允许我们监视自发的网络活动,连接由单一神经元异常放电的结果和seizure-like活动就像那些观察到病人的大脑。”

“我们发现障碍的一个特定的分子,称为大电导calcium-activated钾(BK)频道,是misregulated在神经细胞来自患者的细胞,这种变化似乎是负责频繁发作的患者,”阿尔弗雷德·孙博士,首席研究员大三学生NNI和co-first作者的研究,阐述了。

“综合数据分析从功能神经元成熟的2 d和3 d瀑样使用遗传、生化、电生理学、和成像分析代表了先进的平台调查体外神经细胞表型。这种方法可能适用于疾病模型研究在其他组织或器官,执行“羌族元博士从Duke-NUS co-first作者,高亮显示。

”新方法如本研究中使用的那些有可能解开发现的新途径,传统的方法已经短,“评论教授帕特里克·凯西Duke-NUS研究部高级副院长。“这迷人的研究目标不仅确定了合理的药物治疗癫痫的病人,但也表明一种范式改变在设计实验方法解决人类大脑紊乱。”

“患者生活和应对频繁发作的癫痫发作,每一天都是一场艰苦的战斗不仅病人,他们的家庭。这项研究充分体现了积极合作和利用NNRIS内的不同专业知识。团队与这些发现新天地,重要的是,我们继续奉行科学更好的治疗方案,这样我们的病人会更快乐,更健康的生活,”Tan Eng王教授说,研究和高级顾问,神经学系NNI。

后从这项研究中,研究人员使用人类未来发展高通量筛查平台诱导神经元屏幕美国食品和药物管理局批准的药物可以被用来治疗癫痫患者。

参考

太阳等。(2019)钾通道功能障碍在人类的神经元模型:Angelman综合征。科学。DOI: https://doi.org/10.1126/science.aav5386

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