关键机制允许肺癌以避免免疫系统攻击

蛋白质通常发现在肺癌细胞高水平控制主要免疫抑制通路,让肺肿瘤逃避免疫攻击,据一项研究由威尔康奈尔医学院的研究人员。发现可以加速治疗的发展,克服这种肿瘤的防御机制,提高肺癌患者的治疗结果。

在研究这篇发表在1月9日自然通讯,研究人员分析了人类肺癌的数据集和执行在肺癌的临床前模型,实验表明,转录因子XBP1s提高肿瘤生存通过抑制邻近的免疫细胞的抗癌活性。他们发现XBP1s施加这种影响通过推动生产的一个强大的免疫抑制分子,前列腺素E2。

“我们发现XBP1s是肿瘤细胞的一个重要途径调节肺肿瘤的局部免疫环境,并且可以禁用增加抗癌免疫力,”研究文章的第二作者维维克•米塔尔博士,心胸外科教授杰拉尔德·j·Ford-Wayne•艾森和Neuberger Berman肺癌实验室主任威尔康奈尔医学。

这项研究的其他文章的第二作者胡安Cubillos-Ruiz博士威廉·j·莱杰,医学博士副教授,著名妇产科感染和免疫学,也是癌症生物学项目的梅尔癌症中心在威尔康奈尔医学。第一作者是迈克尔·克劳利博士,他完成了他的博士学位2021年米塔尔博士的实验室。

有近250000新病例每年的肺癌在美国,和超过130000名肺癌死亡据美国癌症协会,使这种形式的癌症癌症死亡率的主要原因。绝大多数情况下的一种被称为非小细胞肺癌(NSCLC),这通常是诊断发展的高级阶段。

新的治疗方法,试图切断癌症的免疫抑制与工程防御或攻击肿瘤免疫细胞显示承诺对其他癌症,但对非小细胞肺癌有非常有限的成功。癌症研究人员相信这是由于NSCLC的另外,未发现的抗免疫反应机制。现在许多研究旨在发现和寻找拆除这些额外的监管途径。

在这项研究中,研究人员关注IRE1α-XBP1手臂展开的蛋白质反应,在许多癌症长期调节的通路。之前其他肿瘤类型的研究已经发现有证据表明,这个途径不仅直接促进肿瘤的生存和发展,也有助于抑制附近的免疫细胞的抗肿瘤活性。然而,通路在NSCLC中所扮演的角色仍然很大程度上未被探索。

当IRE1α触发细胞内接受压力,它开始生产XBP1s、多任务控制表达的转录因子的不同基因程序上下文相关的方式。研究人员分析了基因的表达水平编码XBP1s从大量的人类非小细胞肺癌样本在国家数据库编目,发现证据表明XBP1s较高水平差的肿瘤患者的生存机会。一致的发现,他们表明,敲打出IRE1α或XBP1s NSCLC-like肿瘤在小鼠肿瘤回归和显著改善生存。

进一步的调查显示,删除XBP1s在NSCLC细胞影响肿瘤的生长主要是由免疫系统攻击肿瘤的有效得多。XBP1s的科学家发现,当肿瘤细胞内生产,增加生产的强烈免疫抑制分子叫做前列腺素E2,分泌到肿瘤微环境,有效地抑制免疫细胞的抗癌活性。

研究结果表明,禁用IRE1α-XBP1s可能是一个不错的非小细胞肺癌的治疗策略,可能工作很好地结合其他免疫治疗方法。

“针对IRE1α-XBP1可以代表一个非常有用的,两种治疗方法控制肺癌进展而诱导保护性抗肿瘤免疫力,”Cubillos-Ruiz博士说。

“我们现在很感兴趣寻找目标IRE1α-blocking药物选择性肿瘤细胞,”米塔尔博士说,他也是梅尔癌症中心的一员。

作为这项研究的一部分,研究人员还绘制了基因活动造成的“签名”敲在鼠标IRE1αNSCLC肿瘤。他们发现同样的基因签名的存在在人类非小细胞肺癌肿瘤预测病人更好的生存。基于这个签名的临床试验可能是有用的,在未来,预测结果和选择最佳的治疗方法,他们说。

参考:克劳利MJP Bhinder B,马科维茨GJ, et al。肿瘤内在IRE1α信号控制肺癌的保护性免疫。Nat Commun。2023;14 (1):120。doi:10.1038 / s41467 - 022 - 35584 - 9

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