自然杀伤细胞功能障碍的关键机制

魏教授领导的研究小组海明,郑教授小虎田教授,中国科技大学(科大)中国科学院与黄教授合作光明的团队从科大和导演你们本的团队从安徽医科大学第一附属医院,揭示了膜突起的损失的关键机制在瘤内自然杀伤(NK)细胞,损害其能力识别和杀死肿瘤细胞,为NK细胞免疫治疗提供新的策略。这项工作发表在自然免疫学。

NK细胞在免疫治疗中起到至关重要的作用。然而,NK细胞杀死肿瘤细胞的能力严重受损的肿瘤微环境和最晚期肿瘤可以逃避免疫攻击的NK细胞。为了恢复瘤内NK细胞的功能,重要的是要理解障碍的机制。

在这项研究中,研究人员利用透射电子显微镜(TEM)和扫描电镜(SEM)清晰地观察到明显的区别在表面拓扑NK细胞的膜在正常和肿瘤微环境。正常NK细胞的膜表面有丰富的突起,而瘤内NK细胞的膜表面异常光滑,显示很少有突起。

进一步的研究显示,正常的NK细胞使用膜突起与肿瘤细胞识别和免疫突触形式,通过NK细胞释放granzyme溶解肿瘤细胞。失去膜突起,瘤内NK细胞在晚期癌症患者无法识别和形式接触肿瘤细胞,从而失去杀死肿瘤细胞的能力。

研究人员开发了一个single-immunocyte质谱(MS)技术,可以检测化学成分的变化的瘤内NK细胞膜,主要是减少鞘磷脂(SM),确认肿瘤的丝氨酸特异表达的新陈代谢是SM下降的主要原因。鞘磷脂酶抑制剂可显著提高瘤内的SM NK细胞膜,从而恢复突出形成和提高NK细胞的识别和杀死肿瘤细胞的能力。针对鞘磷脂酶时展示了强大的协同抗肿瘤功效结合免疫checkpoint-targeted疗法。

本研究揭示了关键的NK细胞功能障碍和免疫逃避机制从膜拓扑的角度,为NK细胞肿瘤免疫治疗提供了新策略。

参考:侯郑X, Z,钱Y, et al。肿瘤逃避免疫细胞毒性通过改变NK细胞的表面拓扑结构。Nat Immunol。3月23日在线发表2023:1-12。doi:10.1038 / s41590 - 023 - 01462 - 9

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