关键精神病药物目标集中到一点

这样或那样的方式,许多精神病药物通过绑定到受体分子敏感的大脑中神经递质多巴胺,一种化学信号,是我们的经历如何影响我们的行为的核心。但因为科学家仍然不明白各种各样的多巴胺受体之间的差异出现在大脑细胞,这些药物是“混乱”,绑定到多个不同的多巴胺受体分子,导致严重的副作用从病态赌博的运动障碍。

现在,加州大学旧金山分校的研究人员,斯坦福大学北卡大学教堂山,报告了一大步向设计更强大的抗精神病药用更少的副作用。

2017年在线报道10月19日,在科学、团队已经确定(在结构生物学的术语)“解决”一个特定的多巴胺受体的晶体结构称为D4在一个令人难以置信的高分辨率最高的多巴胺,5 -羟色胺、肾上腺素受体(又名肾上腺素)迄今为止,让他们设计一种新的化合物,紧密结合D4,没有其他的320个受体进行了测试。

今年早些时候,同一团队解决了LSD的晶体结构绑定到5 -羟色胺受体学习为什么酸旅行持续那么长,怎么可能调整药物更有效。

多巴胺D4受体已与注意缺陷/多动障碍(ADHD),癌症转移,甚至勃起功能障碍。类似多巴胺受体亚型条件是至关重要的因素包括精神分裂症、成瘾、阿尔茨海默氏症、抑郁症和帕金森氏病。然而,目前一些特定的药物可以针对它的D4亚型,阻碍了研究人员隔离D4的特定功能比其他多巴胺受体。当前药物目标也多巴胺受体导致它们帕金森运动障碍等副作用。

“我们现在有能力得到一个清澈的形象,这些受体看到前所未有的细节,”文章的第二作者布莱恩·l·罗斯说,医学博士,博士,迈克尔·胡克特聘教授的蛋白质疗法和北卡罗来纳大学医学院临床蛋白质组学。“这是关键。看到这些细节让我们创建一个紧密结合的化合物只有一种受体。我们的最终目标是为了避免所谓的“漫无目的的药物”,许多不必要的受体,导致严重和致命的副作用。”

布莱恩Shoichet博士,文章的第二作者,药物化学教授在加州大学旧金山分校药学院,说:“我们的计算建模功能允许我们几乎屏幕超过600000化合物筛选方法比传统方式更快,创建一个层次结构的化合物,可能只绑定到多巴胺D4受体。我们的工作创造更好的药物还远未结束,但这里使用的计算机筛选工具成为一个更加可靠的工具在我们阿森纳。”

合作者使用晶体裂纹的情况,电脑

多巴胺受体是一个大家庭的一部分的分子称为G protein-coupled受体,或GPCRs,大约35%的所有药物的目标市场。尽管它们的重要性,但很少有人了解绝大多数GPCRs的结构,包括D4和其他多巴胺受体,使它具有挑战性的设计更精确的药物更少的副作用。

通常情况下,科学家们已经解决了蛋白质的化学结构使用x射线晶体学技术:他们使蛋白质凝结成一个紧密晶格,然后拍摄的x射线晶体,可以计算得到的衍射模式的蛋白质的结构。然而,让D4蛋白质结晶与药物结合,为了确定受体的网站的行动——已被证明是一个尚未解决的挑战。

解决的高分辨率结构D4,罗斯实验室博士后盛Wang博士和丹尼尔·瓦克博士-两三个co-first作者进行了一系列的实验在三年内让D4受体结晶。他们解散了受体分子在水性缓冲,然后慢慢地把水。然后,为了确保受体坐在完全静止,这样他们可以成像,小王和瓦克采用了各种各样的实验技巧——科学论文中概述——仔细画水在合适的条件下,直到受体被挤成晶体,可以受到x射线。结果是第一个超级D4的化学结构的高分辨率图像绑定到nemonapride抗精神病药物。

“我们必须得到一个这样的高分辨率结构我们可以清楚地看到一个复合如何绑定到D4,”王说。“这就像看到细节的照片你看不到,除非是超级高分辨率照片。一旦我们有,我们与加州大学旧金山分校的同事计算筛选化合物可能与受体结合而不是其他人的。”

阿娜特Levit博士,博士后Shoichet UCSF的实验室和第三co-first作者,导致计算建模和新化合物的发现,与作者罗恩Dror合作,斯坦福大学博士和他的实验室。

“从理论上讲,有一个几乎无限数量的化合物,和这化学空间是巨大的,很大程度上是未知的。然而,我们拥有庞大的图书馆虚拟化合物至少边缘到这个空间," Levit说。“使用新的高分辨率结构和我们的计算建模项目,600000年我们适合每个虚拟成多巴胺化合物/ nemonapride D4受体的结合位点,可以适合候选人拼图部分构造的难题。”

Levit和他的同事在600000年Shoichet实验室评估所有这些化学的“拼图”看看他们融入整个D4受体罗斯实验室团队解决。一旦发现排名前十的候选化合物计算机建模指出可能绑定合作伙伴与D4受体,就打发他们回到王,瓦克在实验室里测试实验。

罗斯实验室团队发现的两个化合物的确适合D4受体,但这样做相对松散。

“最初的两种化合物只是起点,”瓦克说。“药物甚至探针用于探索受体的生物学必须符合受体紧密。复合需要保持连接在一段时间内细胞内产生影响。”

然后研究之间来回反弹计算机建模者在加州大学旧金山分校和北卡莱罗纳大学教堂山分校实验室设计和测试数十种新化合物可能收紧绑定到D4受体。

最后,通过修改化学链接和离子景点,添加新的化学组,Levit确定虚拟复合-复合UCSF924,计算机模拟表明D4受体结合非常紧密。王身上测试这种化合物在实验室里,证实了分子可以绑定到D4受体强大1000倍的初始虚拟化合物。

帮助研究人员了解特定的受体

研究人员现在计划测试他们的新的化合物在动物模型来确定如何激活D4受体,以及如何激活D4受体改变大脑功能。

“没人知道什么D4受体精确,”王说。”这种新的化合物的高特异性和高效力将使我们首次开始解决这个问题。”

该小组还计划用名牌UCSF924复合学习现有药物如何工作的更多细节通过改变特定的细胞通路在细胞内。

“这工作已经超出D4,”瓦克说。“例如,抗精神病药物是肮脏的药物;他们打击一切。为了更好地理解他们,改进他们,我们需要了解他们所做的每一个目标。我们的工作是迈向这一目标的重要一步。”

Shoichet补充道,“而UCSF924远非一种药物,它是一个伟大的调查,我们使它公开可用的社区通过Sigma-Aldrich SML2022。”

回首这个领域的进展,Shoichet说,“当结构——和基于计算机的屏幕是第一次开发UCSF 30年前,这个想法,我们会有这么漂亮的药物靶点的观点至关重要的和微妙的多巴胺D4受体,我们可以快速而有效地利用它,远非任何人的想法。但美国国立卫生研究院投资于这些行基础研究了几十年。现在长期研究工作开始偿还计算屏幕新GPCR的能力目标和寻找新的和令人兴奋的化学生物学和药物发现。”

这篇文章被转载材料所提供的加州大学旧金山。注:材料可能是长度和内容的编辑。为进一步的信息,请联系引用源。

参考
道盛,丹尼尔·瓦克阿娜特Levit,格瓦拉,罗宾·m·贝茨约翰·d·McCorvy a . j . Venkatakrishnan Xi-Ping黄,罗恩·o·Dror布莱恩·k·Shoichet布莱恩·l·罗斯。D4dopamine受体高分辨率结构使选择性受体激动剂的发现。科学,2017;358 (6361):381 DOI: 10.1126 / science.aan5468