失去男性的Y染色体早些时候死亡的一个原因吗?

一项新的研究发表在科学概述了Y染色体的损失如何随着男性年龄的增长可能会对健康造成有害影响,减少寿命。领导的研究中,科学家们弗吉尼亚大学医学院(UVA),也可以提供一个解释为什么女性通常比男性长寿。

X和Y染色体

在我们的身体中,大量的DNA编码的材料我们整个基因组整齐打包成微小染色体。我们从我们的父母继承这些染色体,与我们的母亲和父亲贡献23条染色体。所有个人分配男性出生时拥有一个X和一个Y染色体,而个人分配女性出生时拥有两个X染色体。

超过50%的Y染色体DNA重复,包括——历史——提出挑战科学家要研究其生理作用。因此,多年来,Y染色体被认为是“基因荒地”。现在,先进的技术在基因组学开始解开其复杂性,揭示发现可能对男性健康的影响。

损失的Y染色体(或阿来)是一个类型的马赛克异倍性拥有异常现象,细胞数量的染色体,这是几十年前首次发现。“这是观察到的1963年,由原油核型分析,男人失去了Y染色体他们随着年龄的增大,”说肯尼斯·沃尔什博士内科学系的研究员UVA。

创建一个阿来的实验模型

最初阿来是公认的“中性”核型——一个没有特别有害效应——发生在一些男人。然而,由于最初的发现,我们对阿来的理解日益完善。

基因研究确认它是一种最常见的突变雄性基因组协会研究与阿来的存在与一些与年龄相关的疾病,如阿尔茨海默氏症和心血管疾病(CVD)。在2014年,佬司Forsberg教授乌普萨拉大学发现了一个协会阿来和降低寿命之间的关系。

“但是,这些协会不为因果关系提供证据(即。,Y染色体是否丧失的病理过程有直接影响)。例如,Y染色体的损失可能是一个衰老的标志,像灰色的头发和皮肤皱纹,这并不直接导致衰老或年龄相关性疾病。这是一个流行病学研究的主要限制,”沃尔什解释道。

从历史上看,Y染色体的重复DNA序列的研究比较困难。“实际上,一个人“丢失的”,他们试图破译核苷酸序列,”沃尔什说。在新的研究发表在科学,沃尔什和他的同事们利用CRISPR-Cas / 9基因组编辑技术针对重复DNA序列和创建一个阿来的实验小鼠模型。生成的模型阿来允许科学家研究的生物机制,可能会巩固其与疾病和男性的寿命。

“CRISPR编辑工具,修改后的病毒,介绍在Y染色体的DNA链断裂这些重复序列和Y染色体是破坏,有效地消除了从细胞,”沃尔什解释道。阿来白细胞的男性普遍存在,因此研究小组进行了基因组编辑在造血系统(血液)。“是令人惊讶的有效的方法和相对容易,”沃尔什反映。

损失的Y染色体与小鼠衰老相关疾病有关

研究人员评估了表型阿来在小鼠模型的后果。老鼠与阿来缩短人的寿命比控制组小鼠跨越,年长的老鼠和阿来经历了短期的工作记忆缺陷当认知测试,包括Y-maze和小说对象识别测试。这些赤字中,并未观察到年轻阿来老鼠。

作为男性人类阿来与心血管疾病有关,研究人员还集中在小鼠模型的心血管系统。Echocardiographs表明,阿来老鼠经验加速老化引起心肌病,心脏肌肉正普遍走软,钱伯斯可以变得有弹性,僵硬或增厚,心脏的疤痕(纤维化)。

深入了解免疫反应——这是参与与年龄相关的疾病,研究小组发现了一个令人惊讶的阿来鼠标。

“虽然我们通常将免疫系统的病理变化与促炎行动,损失的Y染色体了相反的效果——它有抗炎和pro-fibrotic对免疫细胞的影响。这是什么导致的过度沉积结缔组织(纤维化)在老鼠的器官,”沃尔什说。“我们可以测量通过查看基因被开启和关闭的免疫细胞(特别是巨噬细胞)和我们能够对老鼠进行解剖分析检查自己的器官纤维化的积累。”

除了他们的鼠标在活的有机体内研究,该研究小组英国生物库大规模的生物医学数据库收集人类的数据。在未来的分析,他们探索了阿来的存在是否与心血管疾病和死亡率增加有关。“血液细胞的百分比缺乏Y染色体在每个男性参与者在基线估计使用强度的数据单核苷酸多态性实验,”研究小组描述出版。通过一系列的统计分析方法,他们发现,阿来——参与者的白细胞中发现与男性死于心血管疾病。

一种潜在的候选药物吗?

采取他们的工作更进一步,沃尔什和他的同事们认为是否有药理方法减轻阿来的影响,提出一个已经美国食品和药物管理局(FDA)批准的药物作为一个初步的建议。“这只是猜测,”沃尔什说。“然而,我们能够表明我们可以抑制病理的影响损失的Y染色体在小鼠心脏通过阻断TGF -b关键分子[参与]纤维化。”

“因此,我们推测pirfenidone, fda批准的药物,和其他anti-fibrotic药物在制药公司目前正在开发,可以在人特别有效明显的损失他们的Y染色体,”他补充道。

第一个“确凿证据”阿来的生理效应

小说实验模型提供了第一个“确凿证据”阿来和为什么它可能相关的生理效应与特定的与年龄相关的疾病和降低寿命。进一步推进工作,科学家们正在评估Y染色体上的特定基因,迷失在阿来,从而导致这种疾病的过程。“更好的定义Y染色体基因赋予整个Y染色体的影响损失将允许更深的理解机制。这将提供一个更好的理解的与年龄有关的疾病得到Y染色体损失和可能导致新的治疗途径,”沃尔什说。

在这项研究中,研究小组采用了生物信息学分析被称为一个“SNP数组”检测阿来。然而,在临床领域,阿来可以是一个具有挑战性的诊断医生,需要血液的基因测试证实它的存在。

Forsberg -与沃尔什合作研究开发了一种简单、廉价的pcr分析,差异不大的聚合酶链反应测试用于诊断COVID-19,检测阿来。现在它的使用仅限于研究目的,但这可能会改变。“如果未来的研究文件的临床效用评估男性的Y染色体(即损失。,决定男人是否应该进一步评估纤维化疾病或他们是否应该采取预防性放置在一个anti-fibrotic药物),那么它将是相对简单的开发一个广泛使用的试验条件,”沃尔什说。

确定它的人类患者的临床实用程序需要进一步研究。“临床,我们需要执行的调查Y染色体损失更好的定义(即病人军团。,更好的表型)的疾病特征等大型数据库中存在比英国生物库,”沃尔什总结道。

肯尼斯·沃尔什博士说,莫莉坎贝尔,高级科学技术网络作家。188金宝搏备用

参考:佐年代,Horitani K,小川H, et al .造血Y染色体的缺失可导致心肌纤维化和心脏衰竭死亡。Sci睡觉。2022年。doi:10.1126 / science.abn3100。