机器学习技术揭示了许多蛋白质的构象

低温电子显微镜(低温电子显微镜)允许科学家产生高分辨率,小分子如蛋白质的三维图像。这种技术最适合成像的蛋白质只存在于一个构象,但是麻省理工学院的研究人员已经开发出一种机器学习算法,帮助他们确定一种蛋白质可以多个可能的结构。

与人工智能技术,旨在预测蛋白质结构的序列数据,也可以通过实验确定蛋白质结构使用低温电子显微镜,产生成千上万,甚至上百万的蛋白质样品的二维图像冻结在一层薄薄的冰。计算机算法然后拼凑这些图像,从不同的角度拍摄,到一个蛋白的三维表示的过程称为重建。

在一个自然方法纸,麻省理工学院的研究人员报道了一种新的基于ai重建软件的多个结构和运动成像蛋白质——蛋白质科学社区的主要目标。而不是使用传统的蛋白质结构表示电子的散射强度在三维晶格,不切实际的多个结构建模,研究人员提出了一个新的神经网络体系结构,可以有效地生成完整的整体结构的一个模型。

”广泛表示神经网络的力量,我们可以从嘈杂的图像和提取结构信息可视化大分子机器的详细动作,”艾伦钟说,麻省理工学院的研究生,论文的主要作者。

与他们的软件,他们发现蛋白质运动从成像数据集只有一个静态三维结构最初是确定的。他们还可视化大规模灵活运动坐标的剪接体-蛋白复合物的蛋白质编码序列的拼接转录RNA。

“我们的想法是试图利用机器学习技术更好地捕获底层结构的异质性,并允许我们检查样品中各种结构状态的存在,”约瑟夫·戴维斯说怀特海德职业发展在麻省理工学院生物学系助理教授。

戴维斯和邦妮·伯杰,西蒙斯麻省理工学院的数学教授、计算和生物组的计算机科学与人工智能实验室,这项研究的资深作者,发表在今天自然方法。麻省理工学院博士后特里斯坦bpel也是该论文的作者之一。

一个多步过程可视化

研究人员展示了他们的新方法的效用通过分析结构形式在组装的过程中核糖体——细胞细胞器负责阅读信使RNA和翻译成蛋白质。戴维斯开始研究核糖体的结构,而在斯克里普斯研究所的博士后。核糖体有两个主要的子单元,每一个都包含许多个别蛋白质聚集在一个多步过程。

研究核糖体的组装步骤的细节,戴维斯停滞的过程在不同的点,然后用电子显微镜图像的结构。在一些点,模块化组装导致积累只是一个单一结构,表明只有一个步骤出现。然而,阻止其他点导致了许多不同的结构,表明组装可以发生在各种各样的方式。

因为这些实验生成的很多不同的蛋白质结构,传统的低温电子显微镜重建工具不工作来确定这些结构是什么。

“总的来说,这是一个极具挑战性的问题,试图找出你有多少州当你有一个粒子的混合物,”戴维斯说。

2017年麻省理工学院开始他的实验室后,他与伯杰使用机器学习来开发一个模型,可以使用低温电子显微镜产生的二维图像来生成所有的三维结构在原样品。

在新自然方法研究中,研究人员展示了技术通过使用它的力量来确定一个新的核糖体的状态,没有见过的。此前的研究表明有核糖体是组装,大型结构元素,类似于一个建筑的基础,形成第一。只有在此基础上形成的“积极网站”是核糖体,读信使RNA和蛋白质合成,添加到结构。

然而,在新的研究中,研究人员发现,在核糖体的一个很小的子集,约1%,实际上结构通常是添加在最后出现在装配的基础。占,戴维斯推测它可能太大力昂贵细胞以确保每一个核糖体是在正确的顺序组装。

“细胞可能进化之间找到一个平衡他们可以容忍,这可能是一小部分这些类型的潜在有害的结构,它将花费完全删除它们从组装途径,”他说。

病毒蛋白

研究人员目前正在使用这种技术研究冠状病毒蛋白质,也就是病毒蛋白,与人体细胞受体结合,允许它们进入细胞。受体结合域(RBD)的突起蛋白有三个单元,每一个都可以向上或向下点。

“对我来说,看流行病的发生在过去的一年里一直强调重要的一线抗病毒药物将如何在与类似的病毒,这可能会在未来出现。当我们开始思考如何可能开发小分子化合物来迫使所有的rbd进入“下来”状态,这样他们不能与人类细胞相互作用,准确理解“起”状态是什么样子,有多少构象的灵活性将为药物设计信息。我们希望我们的新技术可以揭示这类结构细节,”戴维斯说。

参考:钟,bpel T,伯杰B,戴维斯JH。CryoDRGN:重建非均匀低温电子显微镜使用神经网络结构。Nat方法。2021;18 (2):176 - 185。doi: 10.1038 / s41592 - 020 - 01049 - 4。

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