机器学习用于工程师分子相互作用

2019年,科学家们在联合工程学院和生命科学学院的实验室的蛋白质设计和Immunoengineering (LPDI)由布鲁诺专题开发MaSIF:机器学习驱动方法扫描数百万蛋白质表面几分钟来分析其结构和功能特性。研究人员的最终目标是计算设计蛋白质分子间相互作用通过寻找最优匹配基于表面化学和几何的指纹”。

四年后,他们取得了。一篇论文中发表在自然,他们报告说,他们已经创建了全新的蛋白质称为绑定交互设计有四个治疗相关蛋白质的目标,包括SARS-CoV-2峰值蛋白质。

工程一个完美的分子相匹配

身体蛋白质之间的相互作用影响从细胞免疫反应信号和增长,控制蛋白质-蛋白质之间的关系的能力是极大的兴趣领域的生物学和生物技术。虽然教科书描述的蛋白质绑定可能看起来简单拟合一起拼图,现实是比较复杂的:蛋白质表面相差很大,是动态的,因此很难预测,绑定事件会发生。

“拼图是二维的,但蛋白质表面,我们正在考虑多个维度:化学成分,如积极与负电荷的相互作用;形状互补、曲率等,“解释LPDI博士生和安东尼·玛珊德合著者。

“自然界的一切都将是互补——例如,一个正电荷结合一个负电荷,一直是一个长期存在的观点,我们在我们的计算框架。”

设计新颖的蛋白质绑定,研究人员使用MaSIF创建蛋白质表面“指纹”,然后确定关键蛋白质互补表面目标站点从数据库的碎片。然后数字碎片嫁接到更大的蛋白质支架,并选定的结果绑定预测互动最好的目标。在合成和测试这些选择绑定在实验室中,研究人员能够确认计算生成的假设。

“事实上,我们能够设计新颖,地点的特定蛋白质绑定只几个月使治疗这种方法非常有趣。它不仅仅是一个工具:这是一个管道,”玛珊德说。

“直接从电脑”

研究人员开发蛋白质绑定三个主要癌症免疫疗法的目标当COVID大流行,所以他们SARS-CoV-2飙升蛋白添加到列表中。使用他们的方法,他们生产四个绑定显示优秀的亲和力为他们的目标。

MaSIF的成功率,加上其速度和生产高质量的能力,特定站点的设计,它展示所有的治疗潜力。例如,生成精确的蛋白质绑定的能力迅速流行病学应用程序可能是一个很大的优势,比如SARS-CoV-2飙升的蛋白质。玛珊德还认为潜在的管道来促进发展的嵌合抗原受体(CAR-T)蛋白质,可以设计允许病人针对肿瘤细胞的免疫细胞。

“机器学习方法的进一步发展将有助于改善我们的方法,但是我们的工作今天已经提供了一个战略创新疗法中受益患者通过蛋白质的快速设计疗法——直接从电脑。”

参考:Van Hall-Beauvais Gainza P, Wehrle年代,et al .从头设计的蛋白质交互学习表面的指纹。自然。2023,617 (7959):176 - 184。doi:10.1038 / s41586 - 023 - 05993 - x

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