巨噬细胞可能在黑色素瘤抗BRAF抑制剂发挥至关重要的作用

在过去的几年中,靶向治疗药物,直接影响特定基因和蛋白质参与癌症的进展,已经批准用于各种癌症,包括黑色素瘤,最致命的皮肤癌。现在,威斯塔研究所的研究人员已经发现了一种黑色素瘤变得抵抗一种特定的靶向治疗,和理解这种现象可能会导致一个新的黑色素瘤目标或提示这些疗法的新设计。

这个发现被刊登在《临床肿瘤研究》杂志上。

当首次批准用于治疗癌症的靶向治疗,他们被誉为一个潜在的“治愈”为不同类型的癌症和一个可接受的替代化疗,因为他们是为了目标负责癌症的突变,同时保留健康、不突变细胞。在黑色素瘤的情况下,基因BRAFV600E / K似乎是一个特别有前途的目标,由于基因突变在大约40 - 50%的黑色素瘤的病例。然而,尽管这些突变患者接受药物设计目标BRAF突变做住稍长一些,他们经常在几个月的治疗复发。

“我们曾经认为靶向治疗可能是癌症治疗的“神奇的子弹”,但我们学会了随着时间的推移,这根本不是这样,尤其是BRAF抑制剂对于黑色素瘤,”拉塞尔·e·考夫曼说,医学博士威斯塔研究所的名誉主席,该研究的第一作者。“我们认为这是重要的检查肿瘤微环境提供一种可能的解释为什么病人对靶向治疗产生耐药性,以指导治疗决策,也许到达更好,更有效的疗法。”

考夫曼和他的研究小组决定专注于巨噬细胞,白细胞的一种,被称为“小精灵”,免疫学家因为它绕,“吃”的各种类型的细胞碎片,类似于商场的性格。巨噬细胞在黑色素瘤最丰富的炎性细胞,和他们的存在与病人预后呈负相关疾病的各个阶段。与黑素瘤相关巨噬细胞与肿瘤进展的方式,但他们的角色在抵抗BRAF抑制剂在这项研究之前没有被正确地定义。

黑素瘤细胞和巨噬细胞被使用一个体外细胞coculture系统评估和分析程序来确定水平的癌症扩散和细胞死亡。研究人员还使用了两个鼠标的临床前模型来确定是否使用巨噬细胞作为目标实际上增加了BRAF抑制剂的有效性。

研究人员发现,BRAF抑制剂激活巨噬细胞的增殖作用蛋白激酶(MAPK)通路。这种途径是细胞用来帮助细胞表面受体与细胞的DNA内产生蛋白质。在这种情况下,激活途径导致的血管内皮生长因子(VEGF)的生产,一种信号蛋白与肿瘤的生长密切相关,因为它促进肿瘤血管的形成,需要生存。巨噬细胞产生的VEGF反过来激活MAPK通路在黑素瘤细胞,从而刺激癌细胞的生长。

根据这些信息,研究人员发现,阻断MAPK通路或VEGF信号出现逆转macrophage-mediated阻力。针对巨噬细胞的抗肿瘤活性也增加了BRAF抑制剂在老鼠和人类肿瘤模型。相反,巨噬细胞在黑色素瘤的存在能够预测早期治疗后复发。

“这项研究为我们提供了重要的见解脱靶效应这些抑制剂对病人,”考夫曼说。“有了这个信息,我们已经确定是多么重要的一个非目标效应,从这里,我们可以决定是否正确的方法是目标巨噬细胞本身或设计新的BRAF-inhibiting药物不激活巨噬细胞。”

这项工作是由美国国立卫生研究院资助5 p30ca 010815 - 42岁CA047159, CA025874, CA114046, CA076674, CA098101,宾夕法尼亚州的联邦普遍研究增强项目卫生部门和纯种学院校内津贴。

威斯塔研究所的这项研究的其他合作者包括汪涛Min,克莱门斯Krepler,埃里克·贝尔瑟高张,秦Liu凌,莫莉b Halloran指出,Meenhard Herlyn。其他合作者包括小徐,Rikki Azuma鲁伊·刘,拉维k . Amaravadi魏,乔治Karakousis,塔拉c .刚达哈,林恩·m·Schuchter梅丽莎代替,Sanika Khare从宾夕法尼亚大学;阿方索Lopez-Coral美国天主教大学在华盛顿,华盛顿特区;在中国和迎宾通用电气从南京医科大学。