质量。一般,杜克的研究确定了两个基因,结合导致罕见综合症

研究人员来自马萨诸塞州总医院(MGH)和杜克大学已经确定了基因突变似乎构成了一种罕见的但毁灭性综合症结合生殖失败与小脑性共济失调——缺乏肌肉的协调和痴呆。的一篇论文中,将出现在5月23日的新英格兰医学杂志》上,并接受早期在线发布,调查人员描述发现突变在一个或两个基因参与细胞的过程被称为泛素化在受影响的五个不相关的家庭成员。

“这项研究强调了,第一次的重要性泛素系统综合症表现为共济失调和hypogonadotropic性腺机能减退——生殖失败由于异常信号从大脑或垂体,”斯蒂芬妮Seminara说,医学博士,生殖内分泌的单位在MGH医学系的,文章的第二作者的报告。“它也演示了如何健壮的基因组学结合详细的功能分析可以解开复杂的遗传结构。”

病变造成的部分大脑负责协调和平衡,小脑性共济失调与走路或说话困难,进展可以完成这些功能的障碍。与一些症状表现为共济失调相关的基因已经被确认,但没有以前的罕见的组合运动失调和生殖失败,这是第一次描述了100多年前。几个这样的病人被称为MGH生殖内分泌单元,包括一个巴勒斯坦家庭与几个影响成员还开发了痴呆。

Seminara指出,共济失调和hypogonadotropic性腺机能减退每个有几个可能的遗传原因,两种情况下的组合是如此罕见,它更有可能是在一个特定的基因突变引起的或相关的基因。合作研究中心的杜克大学人类疾病模型,由尼古拉斯•Katsanis博士,文章的第二作者的新英格兰医学杂志刊登的文章——她的团队进行whole-exome DNA测序的巴勒斯坦家庭成员的影响。筛查发现的罕见变异在13个基因的两个副本,和两个变体也影响病人的样本中发现两个兄弟姐妹但不是在几个家庭成员的影响。

两个突变基因参与泛素化,一个细胞蛋白质的过程是由一种叫做泛素的蛋白质标记为退化。其中之一,RNF216,编码一种高度泛素蛋白的酶;另一方面,OTUD4,编码的一种蛋白质,可去除泛素。研究人员然后测序这两种蛋白质样本额外9个人从七个不同家庭的影响。他们发现,一个人有两个不同的RNF216突变,其他四人——两个在相同的家庭突变基因的一个副本,但没有OTUD4的变异版本。

所有的RNF216突变的个体有类似病史,表现为缺乏正常的荷尔蒙分泌,进步运动失调和痴呆;和所有这些基因突变均死于30多岁或40多岁。神经影像学研究显示类似的大脑异常——包括小脑萎缩,皮质RNF216突变的个体。研究的四个人没有RNF216突变有着不同的历史,用更少的严重症状。

得到一个更好的主意的功能后果这两个基因的突变,研究人员打乱了他们的表达在斑马鱼和发现,阻断RNF216或OTUD4造成混乱的小脑和减少眼睛的大小和中脑的一部分。时更大的异常基因被封锁,但可以被淘汰如果生产相关的蛋白质被引入相应的诱导人类RNA。

”在几个familes RNF216突变的存在导致了这种综合症清晰,但是找到OTUD4突变在只有一个家庭长大的问题是否实际上导致了疾病或只是一个无辜的旁观者,“Katsanis说。“斑马鱼工作提供了重要的证据表明这两个基因的功能在一个共同的途径,因为阻止他们产生了类似的效果。和阻断两个基因有协同效应提供进一步的证据两个基因的操作在同一个通路和OTUD4变异的贡献这个综合症”。

虽然这些突变是如何导致症状出现在这些人是未知的,研究人员注意到,识别这些基因可能有一天会导致疗法——可能包括药物目前正在开发其他障碍包括泛素化,包括帕金森症——为影响家庭,使遗传筛查和咨询。他们也希望调查是否不太严重的这些基因的突变可能导致出现共济失调,痴呆或孤立的性腺机能减退。

Seminara是哈佛医学院的助理教授,Katsanis是琼和乔治·w·Brumley细胞生物学的教授,在杜克大学医学中心的儿科。NEJM报告的联合作者大卫Margolin,医学博士,博士,MGH神经学部门;玛丽亚Kousi博士杜克中心人类疾病模型;和陈Yee-Ming,医学博士,MGH生殖内分泌单元和波士顿儿童医院。这项研究是由国家儿童健康和人类发展研究所授予R01 HD043341, R01 HD042601和U54 HD028138和其他美国国立卫生研究院的资助。

杜克大学医学包括杜克大学卫生系统、杜克大学医学院,杜克大学护理学院。它的使命是作为一个世界级的学术和医疗保健体系,努力把医学和健康通过创新的科学研究,在本地和全球的快速翻译突破性的发现,教育未来的临床和科学领袖和社区的最高质量的医疗实践。

马萨诸塞州综合医院,成立于1811年,是原始的和最大的哈佛医学院教学医院。MGH进行最大的医院研究项目在美国,每年的研究经费超过7.75亿美元,主要在艾滋病研究中心,心血管研究、癌症、计算和综合生物学、皮肤生物学、人类遗传学、医学影像、神经退行性疾病、再生医学、生殖生物学、系统生物学、生物学和光医学移植。2012年7月,MGH搬进榜首在2012 - 13年美国新闻与世界报道》列出的“美国最好的医院。”