大量起搏器细胞在帕金森氏症中取得突破

布法罗大学雅各布斯医学和生物医学学院的一名研究人员领导的一项新研究对开发帕金森病(PD)的未来治疗方法具有重要意义，帕金森病是一种进行性神经系统疾病，影响运动，通常包括震颤。

“在这项研究中，我们发现了一种区分人类诱导多能干细胞(iPSCs)和A9多巴胺神经元(A9 DA)的方法，这些神经元在帕金森病中丢失了，”雅各布斯学院生理学和生物物理学教授冯健博士说，他是5月24日发表在《美国医学杂志》上的论文的高级作者《分子精神病学》．

他补充说:“这些神经元是起搏器，不顾其他神经元的兴奋性输入，持续发射动作电位。”“它们的起搏特性对它们的功能非常重要，也是它们在帕金森病中的脆弱性的基础。”

布布罗大学健康科学副校长、雅各布斯学院院长Allison Brashear医学博士说:“这一令人兴奋的突破是朝着更好地了解帕金森病以及如何治疗帕金森病迈出的关键一步。”“建锋和他的团队的创新和决心值得称赞。”

神经元的丧失会导致帕金森症的运动症状

冯教授解释说，人类大脑中有许多不同类型的多巴胺神经元，每种类型负责不同的大脑功能。

黑质多巴胺神经元，也被称为A9 DA神经元，负责控制自主运动。他说，这些神经元的丧失导致了帕金森病的运动症状。

“科学家们一直在努力从人类多能干细胞中生成这些神经元，以研究帕金森病并开发更好的治疗方法，”冯说。“我们已经成功地从人类诱导多能干细胞中制造出A9多巴胺神经元。这意味着我们现在可以从任何帕金森病患者身上生成这些神经元来研究他们的疾病。”

冯指出，A9 DA神经元可能是人体内最大的细胞。它们的体积大约是成熟人类卵子的四倍。

“超过99%的体积是由它们极其广泛的轴突分支贡献的。单个A9 DA神经元轴突分支的总长度约为4.5米。”“细胞就像一个城市的供水系统，一个相对较小的工厂和数百英里的水管连接到每栋建筑。”

寻求更好的治疗方法

除了它们独特的形态外，A9 DA神经元还是起搏器——不管突触输入如何，它们都能连续发射动作电位。

“它们依赖Ca2+通道来维持心脏起搏活动。因此，细胞需要处理Ca2+和多巴胺带来的大量压力，”冯说。“A9 DA神经元的这些独特特征使它们很脆弱。人们正在努力了解这些弱点，希望找到一种方法来阻止或防止它们在帕金森病中的丧失。”

“起搏是A9 DA神经元的一个重要特征和脆弱性。既然我们可以从任何患者身上生成A9 DA起搏器，就有可能使用这些神经元来筛选可能保护PD中它们损失的化合物，”冯指出。“也有可能测试这些细胞是否是PD移植治疗的更好候选细胞。”

为了将人类iPSCs与A9 DA神经元区分开来，研究人员试图模拟胚胎发育过程中发生的事情，在胚胎发育过程中，细胞分泌一种叫做形态素的蛋白质，向彼此传递它们在胚胎中的正确位置和命运。

冯指出，A9 DA神经元位于发育中的中脑腹侧。

“因此，我们将人类的iPSCs分为三个阶段，每个阶段都使用不同的化学物质来模拟发育过程，”他说。“挑战在于确定每种化学物质的正确浓度、持续时间和处理窗口。”

冯补充说:“这项艰苦的工作是基于该领域许多其他人之前的工作，结合起来，使我们有可能生成A9 DA神经元。”

冯指出，研究帕金森病有许多障碍，但正在取得重大进展。

“帕金森病没有客观的诊断测试，当PD被临床症状诊断时，已经太晚了。黑质DA神经元的丧失已经持续了至少十年，”他说。

“以前没有办法从帕金森病患者身上制造人类多巴胺神经元，所以我们可以研究这些神经元，找出问题出在哪里。”

科学家们一直在使用动物模型和人类细胞系来研究帕金森病，但这些系统在反映人类黑质DA神经元情况方面的能力不足，冯说。

“就在过去的15年里，PD研究已经通过制造患者特异性多巴胺神经元的能力发生了转变，这些多巴胺神经元与PD患者大脑中的对应物越来越相似。”

参考:李慧，姜辉，李慧，李玲，闫忠，冯娟。诱导多能干细胞生成人A9多巴胺能起搏器。摩尔精神病学．2022:1-12。doi:10.1038 / s41380 - 022 - 01628 - 1

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