众所周知，暴露在日光下可以控制我们的生物钟。但是进餐时间有什么影响呢?发表在《细胞》杂志上的一项新研究有助于回答这个问题，并为细胞如何保持昼夜节律提供了新的见解。这项研究对倒班工人和想要避免时差反应的旅行者也有重要意义。
任何飞越过时区或熬过通宵的人都知道昼夜节律改变的强大副作用，比如感觉“昏昏沉沉”和睡眠模式紊乱。
虽然很难将昼夜节律的变化与其他混杂因素区分开来(例如，轮班工人比不轮班工人更有可能肥胖)，但研究表明，生物钟紊乱会导致疾病的发展。根据国民健康保险制度在美国，轮班工人更有可能报告健康状况不佳。
鉴于此，一项合作努力旨在更详细地研究昼夜节律机制。分子生物学家和MRC的首席研究员约翰·奥尼尔解释说:
“我们的主要问题是，单个细胞是如何保持时间的?因为，这很吸引人，对吧?为了让他们的内部时钟发挥作用，它需要能够与外部世界同步。”
这项工作为细胞如何保持时间的复杂控制提供了新的见解，这对轮班工人和任何想要避免时差反应的人都有重要意义。
这项研究今天发表在细胞这项研究是由剑桥大学MRC分子生物学实验室(LMB)和曼彻斯特大学的研究人员进行的。
关于昼夜节律的一个古老问题
哺乳动物的昼夜节律如何感知和吸收光线已经得到了充分的研究:视网膜中的光感受器将光线信号传递给下丘脑中的视交叉上核，后者将这些信号整合并传递给细胞。这些信号部分是通过肾上腺糖皮质激素的日常波动传达给细胞的——皮质醇在早上上升，为我们的清醒做好准备。虽然白天时间在昼夜节律计时中的作用已经被很好地描述，但吃饭时间的影响却不太清楚。
“我们也知道，我们吃东西的时间会向全身的细胞传递时间信息，但其中的机制尚不清楚。我们之所以这么做，是因为我们认为自己对这种情况的发生有独特的见解。”
在70年代的"激进研究"指导下
这些发现的一个关键组成部分来自于上世纪70年代Seymour Benzer和Ron Konopka的工作。两人研究果蝇(Drosphila腹)作为他们的模式生物，并假设他们在果蝇身上看到的睡眠和清醒的时间可能有遗传基础。奥尼尔解释说，这在当时是一个完全激进的概念，因为没有人相信像一天的组织和行为这样复杂的事情会有一个与理解行为相关的单一基因(或一组基因)。
本泽和科诺普卡在分离出三种具有或长或短的昼夜节律或根本没有昼夜节律的突变果蝇时，把这种差异归因于特定基因的突变。
“这是真正关键的发现，有许多基因，人们喜欢称它们为时钟基因，只是因为这是描述这些活动的一个简短的比喻。但在所有动物的基因组中，有一小部分基因是我们共有的，这是一套共同的转录机制，对于协调24小时的生理组织和细胞功能，甚至是像睡眠和觉醒时间这样复杂的事情，似乎非常重要。”
胰岛素的新作用
在这项研究之前，有一种观点认为，我们的进食周期产生了一种系统信号，它包含了体内每个细胞的阶段，并且这种信号独立于下丘脑视交叉上核中的细胞工作。直到现在，这种营养感应信号还是个谜。研究小组认为，这种进食夹带信号必须满足以下几个标准:
- 该信号将指示有关进食的信息
- 它的受体分布很广
- 该信号会引起不同细胞类型中时钟蛋白水平的变化
有一些候选的有证据表明它们发挥了作用(饥饿素，葡萄糖，胰高血糖素)，但只是在特定的细胞类型中。相比之下，胰岛素被认为是指导所有细胞的强有力候选人，O 'Neill说:
“胰岛素受体和IGF-1受体的关键在于，这些受体在每个细胞中都有表达。另外，在我们测试的每一种细胞类型中，以及在整个小鼠中，它能够增加时钟蛋白周期的活动，这是一个非常有力的证据，证明这是向全身时钟传递进食时间的进食信号。”
事实上，胰岛素被证明可以重置生物钟在体外而且在活的有机体内通过增加PERIOD蛋白的合成(由PERIOD“时钟基因”控制)。
这项研究是在小鼠和不同类型的细胞培养中进行的(小鼠来源的成纤维细胞、皮层神经元、器官型肝和肾切片以及肠道类器官)。
关键在于:胰岛素- per信号需要完美的三合一
胰岛素的增加是如何导致PER蛋白的增加的呢?研究人员通过开车证实了这一点mTOR信号，胰岛素会导致PER蛋白的增加。
但是，重要的问题仍然存在，因为含有mTOR的复合物在许多不同的信号通路中发挥着非常重要的作用。
细胞如何区分不同类型的mTOR信号?怎么会有选择性呢?mTOR是如何具体地传递计时信息以及它所做的其他工作的呢?
通过胰岛素对细胞的昼夜夹带是通过一种非常巧妙和协调的机制起作用的。胰岛素要提高PER水平，必须同时发生三件事:
- MTOR的激活
- 抑制一种叫做PTEN的酶，它反对通过胰岛素受体发出信号
- 微干扰rna水平的降低，通常会使PERIOD基因的mRNA不稳定
这种协调的检测使细胞能够将这种特定类型的依赖于mtor的信号与大量传递的其他信号区分开来。
食物和光线提示的相对时间很重要
PERIOD基因的表达有一个周期性的节奏，似乎有一个高振幅的日常节奏对我们的健康很重要。奥尼尔解释道:“我们在患有神经退行性疾病的人，甚至是老年人身上看到，生物钟基因表达节奏的振幅逐渐下降，这似乎与一些疾病的易感性和倾向的增加有很好的关联。
就好像要保持健康，身体里每个细胞里的生物钟，都必须彼此同步，然后还要与外部世界同步。随着这种同步性的降低，随着单个细胞节律振幅的降低，我们似乎越来越容易患病。”
研究人员通过小鼠模型和细胞培养研究发现，光线和喂食信号的相对时间非常重要。
暴露于临界水平的皮质醇(或皮质酮，在小鼠中)，作为外部光/暗周期的内部代表，需要在胰岛素信号发出前大约4小时出现，以获得最高振幅的PER基因活性。
O 'Neill解释说:“这是因为皮质醇打开了PER的转录，但胰岛素却增加了PER的翻译，所以它们必须按照这个顺序发生。”
另一方面，如果这发生在错误的顺序(即进食信号出现在皮质醇之前)，那么时钟基因节律的振幅就会降低。
对倒班工人和旅行者的影响
从理论上讲，这些发现为我们提供了一些方法，使我们的PERIOD基因的振幅最大化，并更快地适应新的轮班工作或新的时区。奥尼尔承认，轮班工人很长一段时间以来都意识到光照会产生影响。
“我们想说的是，这是你看到灯光和吃饭的相对时间，这将帮助你尽快重置。时差反应也是如此。”
如果这项工作被推断为最大限度地提高我们的生物钟基因的振幅，以下是建议:
跨时区飞行:尽量不要看到任何明亮的灯光，在目的地的早上吃早餐前12个小时不要吃东西。即使你还在坐飞机，试着吃早餐，在早晨到达目的地时看到光明。
对倒班工人的启示:同样，奥尼尔建议在休息阶段避免明亮的灯光和食物:“假设我去上夜班了。前一天，我会尽量避免看到任何明亮的灯光，我会饿着自己，这样在我开始轮班的时候，我就能确保我能看到明亮的灯光，并吃一天的第一顿饭。然后我可能在午夜吃午饭，仍然能看到明亮的灯光。黎明前可能会有一顿饭，以确保我上床睡觉时看不到明亮的灯光，我有遮光窗帘，我没有在我应该休息的时间吃零食。”
作者承认他们在研究中没有区分胰岛素和IGF-1的作用。胰岛素和IGF-1之间存在已知的部分冗余——只有当它们同时阻断两个受体时，才会消除进食时间对昼夜节律的影响。
此外，他们也没有低估其他激素或蛋白质可能有助于食物夹带。
对昼夜节律的新见解一定会吸引旅行者和轮班工人尝试这种方法。事实上，奥尼尔自己也尝试过，当他从英国飞往韩国时，他报告说他没有任何时差反应，几乎立即就适应了:“显然，安慰剂效应非常强烈。我期待它能起作用，而且它惊人地起作用!从科学的角度来看，这完全是道听途说，毫无用处。但我们很有兴趣找到合作者进行人体试验。我们现在已经在老鼠实验上做到了最大程度。”
参考:
克罗斯比，P.，哈姆内特，R.，普特克，M.，霍伊尔，N. P.，里德，M.，卡拉姆，C. J.，梅伍德，E. S.，斯坦赫林，A.，切沙姆，J. E.，海特，E. A.，罗森布里尔-里贝罗罗，L.，纽汉。， P.， Clevers, H.， Bechtold, D. A.， O'Neill, J. S.(2019)。胰岛素/IGF-1驱动PERIOD合成，使昼夜节律与进食时间同步。细胞177: 1 - 14
