测量心脏毒性的抗癌药物

用人类心脏细胞生成的成体干细胞,研究人员研制出了一种指数,可以用来确定一群癌症药物的毒性,叫做酪氨酸激酶抑制剂(TKIs),是对人类细胞。而26 TKIs目前用于治疗各种癌症,会严重损害病人的心脏,导致一些问题如心率不齐或心力衰竭。

在这项研究中,在2月15日出版的《科学-转化医学》报道,研究人员利用干细胞心脏细胞来自13个志愿者来开发一个“心脏安全指数”,措施的程度TKIs杀死或改变心脏细胞的功能。他们发现TKIs的毒性一般分数指数符合知道每种药物的心脏方面的副作用。

这项工作是紧跟着早先研究的来自同一研究小组发表在《自然医学,他们评估了阿霉素的心脏细胞毒性化疗药物,也会造成心脏方面的副作用,包括心脏衰竭。在这个研究中,研究者使用干细胞心脏细胞从患有乳腺癌的妇女正确预测每个女人的心脏细胞对阿霉素的敏感程度。

这些测试可能最终帮助制药行业识别药物引起心脏方面的副作用早些时候在药物研发过程中,帮助美国食品和药物管理局(FDA)在药品审查和批准过程中,说,这项研究的资深作者约瑟夫·c·吴医学博士博士,斯坦福大学心血管病研究所的主任。

“我希望这项研究将有利于个体患者,一旦我们进一步落实精密医学方法,”他补充道。

排名的心脏毒性

评估药物的心脏毒性的潜在风险发展,制药公司使用实验室测试涉及动物(通常是大鼠或小鼠)或细胞从动物或人类工程的人工心脏方面的基因表达。药物候选人似乎可以接受的益处和风险的平衡通常在人类临床试验进行测试。

但可以有这些已存在的模型和人类之间生理上的差异,所以非临床实验室测试可以有很大的局限性,Wu博士解释道。

目前,“人类是第一次接触到一个新的药物在临床试验中,”他说。“我们认为这将是伟大的,如果你可以让病人的心脏、脑、肝脏或肾脏细胞药物”在实验室,临床治疗之前,允许研究人员确定药物有毒性作用。

心脏病专家吴博士通过训练,研究在心脏细胞毒性抗癌药物引起。人类心肌细胞(称为心肌细胞),然而,很难obtain-requiring心脏手术风险可能没有直接受益的病人和在实验室里是出了名的难以生长。

作为一种替代方法,研究人员已经开发出一种方法来产生心脏细胞从人类诱导多能干细胞(hiPSCs)。hiPSCs是由基因工程正常的人类皮肤或血液细胞表达四个特定基因,诱导他们像干细胞。化学治疗可以促使hiPSCs发展成“成熟”的细胞类型,如心肌细胞。

大量的研究已经证实成人心脏细胞,干细胞功能,在细胞培养中生长,可以作为初始模型筛选药物心脏毒性化合物,桃金娘戴维斯说,博士,首席毒理学和药理学分支的NCI癌症治疗和诊断,谁没有参与这项研究。

科学转化医学研究,Wu博士和他的同事着手确定一组人类心脏细胞干细胞可以用来评估21个不同的心脏毒性fda TKIs。

他们生成hiPSC-derived心脏内皮、纤维母细胞和肌肉细胞来自13个志愿者:11健康个体与肾癌和2人被TKI治疗。使用药物浓度相当于病人接受什么,调查人员下一个决定是多么致命的每个TKI心脏细胞。

他们发现几个TKIs非常致命的内皮细胞,成纤维细胞,和心肌细胞13个人,而其他更良性的。

干细胞心肌细胞生长在培养皿中自发合同作为一个跳动的心脏,因此研究人员还分析了影响TKIs细胞的击败,或收缩性。他们发现几个TKIs改变了细胞的节拍速度由药物治疗之前被杀。如果严重不够,心率不齐(称为心律失常),会扰乱正常的心脏功能。

从这些杀伤力和收缩性实验,研究小组开发了一种“心脏安全指数,”一个0到1,确定毒性TKI是心脏细胞(0最有毒的)。然后使用该指数排名21 TKIs。控制治疗了1,而一些TKIs标记用盒装FDA警告严重心脏毒性得分接近0。

这样的“安全指数非常有用在药物发现,”戴维斯博士说,和索引的适用性Wu博士和他的同事开发的“将变得明显时,评估其性能与更多的化合物。”

和安全指数适用于更多的病人,该小组的细胞用于开发需要从“充分代表”的人口聚集的人反映不同年龄、人种/种族,健康状态,和其他特点,洛丽·麦纳斯安医学博士说NCI癌症预防部门的副主任,他并没有参与研究。

例如,“这项研究没有包括细胞来自患者的心脏疾病,”戴维斯博士说。

一个个性化的方法

除了潜在的应用在药物开发,Wu博士认为,心脏细胞干细胞可以用来预测毒性个别病人的风险。他和他的同事们在自然医学研究探索这种可能性。

阿霉素,自行使用或与其他药物相结合,是一种有效的治疗乳腺癌和其他类型的癌症。像TKIs,然而,它会导致心脏毒性,如心律失常和心力衰竭,在一个小比例的患者。但是没有办法预测哪些患者会经历这些副作用。

研究人员开发了心脏细胞干细胞从八患有乳腺癌的妇女曾接受doxorubicin-half谁经历了毒性的治疗和没有一半。

在几个不同的实验室测试中,从女性经历过心脏细胞对阿霉素毒性更敏感比没有的女人。更具体地说,从女性经历过心脏细胞毒性,阿霉素治疗导致细胞收缩更严重的违规行为,甚至是低浓度的药物的细胞死亡。

一种改进的模型

而心脏细胞干细胞模式”可能是一种改善当前药物测试系统,它不是完美的,”麦纳斯安博士说。例如,模型没有捕获的贡献其他器官和细胞毒性作用的药物,她解释道。药物在肝脏分解,例如,和侧产品(称为代谢物)也可能造成不良影响。

此外,某人的心脏细胞的实验室培养的干细胞版本是“不会完全相同”的细胞中发现那个人的心,Wu博士指出。“不过,他们反映相同的基因和它们非常擅长预测药物反应,”他说。

展望未来,麦纳斯安博士说,“找出如何最好地使用这种方法需要更多的工作,但能够更好地预测人类反应癌症药物是很重要的。”

研究小组的下一个步骤包括进行前瞻性研究,以确定他们是否可以使用病人的心脏细胞干细胞可能预测如果那个人将开发心脏毒性之前接受癌症治疗。

这篇文章被转载材料所提供的NCI。注:材料可能是长度和内容的编辑。为进一步的信息,请联系引用源。

参考

沙玛,。,布里奇,p . W。McKeithan, w . L。,Serrano R。舒克拉,P。赛义德,N。,……&麦莎,大肠(2017)。大规模筛选酪氨酸激酶抑制剂的毒性与人类诱导多能干细胞。《科学—转化医学》9 (377),eaaf2584。